通过研究对抗抑郁药有不同反应的人的皮肤细胞诱导的血清素能神经元的生化和生长方式，为某些抑郁症患者对治疗无反应提供了可能的原因。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是重度抑郁症(MDD)的最常用处方药，但是科学家仍然不了解为什么这种疗法在近30%的MDD患者中无效。现在，Salk研究所的研究人员发现了SSRI耐药患者神经元生长方式的差异。

该研究成果发表于2019年3月22日的《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)中，对抑郁症以及其他精神疾病如双相情感障碍和精神分裂症有影响，这些疾病也可能涉及大脑中5-羟色胺系统的异常。

该研究的资深作者，研究所所长，Vi and John Adler主席Salk教授Rusty Gage表示：“每一项新研究，我们都将更加全面地了解神经精神疾病(包括重度抑郁症)的潜在复杂神经回路。”与年龄有关的神经退行性疾病研究。

“这篇论文以及我们最近发表的另一篇论文，不仅提供了对这种常见治疗方法的见解，而且还暗示了其他药物，例如血清素能拮抗剂，可能是某些患者的另外选择。”

抑郁的原因仍然未知，但科学家认为该疾病与大脑的血清素能回路部分相关。这主要是因为SSRI可增加神经元连接处神经递质血清素的水平，有助于减轻许多被诊断为抑郁症的人的症状。

但是，为什么有些人对SSRI做出反应而其他人没有的机制仍然是个谜。揭开SSRI抵抗之谜的挑战是艰巨的，因为它需要研究300,000个神经元，这些神经元使用神经递质血清素在1000亿个神经元的大脑中进行交流。科学家最近克服这一障碍的一种方法是在实验室中产生这些血清素能神经元。

研究小组在《分子精神病学》上的前一篇论文表明，SSRI无应答者的血清素受体增加，这使得神经元对血清素的反应过度活跃。当前的论文想要从不同的角度研究SSRI无响应者。

“我们想知道与使用MDD患者衍生的血清素能神经元的反应者相比，SSRI无反应者中的血清素生物化学，基因表达和电路是否发生了改变，” Salk科学家，新论文的第一作者Krishna Vadodaria说。“使用来自实际MDD患者的神经元提供了SSRI反应者与非反应者相比的新颖代表。”

通过对800名MDD患者的大规模临床研究，研究人员选择了最极端的SSRI反应病例-服用SSRI时病情明显好转的患者以及未见效果的患者。该团队从这些患者身上采集了皮肤样本，并将这些细胞重新编程为诱导性多能干细胞(iPSC)，以创建他们可以研究的血清素能神经元。

科学家检查了患者血清素能神经元中的5-羟色胺靶标，包括制造5-羟色胺的酶，转运5-羟色胺的蛋白质和将其分解的酶，但发现各组之间的生化相互作用没有差异。相反，研究人员观察到神经元根据其形状做出反应的方式有所不同。

来自SSRI无反应者的神经元比反应者具有更长的神经元投射。基因分析表明，SSRI无应答者也具有低水平的关键基因(原钙粘蛋白PCDHA6和PCDHA8)参与形成神经元回路。

当这些基因在血清素能神经元中失去功能时(模仿先前观察到的低基因水平)，神经元在SSRI无反应者中出现了相同的异常长的投射。这些异常特征可能导致大脑某些区域的神经元交流过多，而其他部位的神经元交流不足，从而改变了血清素能回路内的交流，并解释了为什么SSRI不能始终用于治疗MDD。