宾夕法尼亚大学医学研究人员可能已经找到了一些晚期慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者对嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗没有反应的原因，答案与治疗前患者的免疫系统如何相关管理。

虽然现在被称为Kymriah™的CAR T细胞疗法治疗的晚期急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中有80%具有显着反应，但在临床试验中只有26%的CLL患者对此有反应。来自宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的一项新研究发表在“自然医学”杂志上，

该研究表明，在CAR T细胞治疗之前，拥有一组重要的，更健康的T细胞的CLL患者对治疗有部分或完全的临床反应，而那些缺乏足够的T细胞的人没有反应。这些更健康的“早期记忆”T细胞的特征是CD8和CD27的表达，以及CD45RO的缺失。研究结果表明，在CAR T细胞治疗之前，通过新兴细胞制造技术增强患者的免疫细胞，可以改善反应。

更重要的是，该团队由资深作家J. Joseph Melenhorst博士和第一作者Joseph A. Fraietta博士领导，他们都是宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院病理学和检验医学系以及宾夕法尼亚大学细胞研究中心的教师。免疫疗法，包括来自宾夕法尼亚大学和诺华公司的多学科团队 - 也在一个单独的小组患者中验证了这一特征，并预测其将获得完全缓解的100%准确性。

“通过这样一个非常强大的生物标志物，我们可以采集血液样本，测量这种T细胞群的频率，并确定我们是否可以应用这种疗法，并知道患者会有反应，”Fraietta说。“选择最有可能产生反应的患者的能力将产生巨大的临床影响，因为这种疗法只适用于最有可能受益的患者，这使得患者不太可能做出其他选择的反应。”

新的发现指向一个新的T细胞生物标志物作为急需的患者选择工具，但它们也提供了在CAR T细胞治疗之前利用新兴细胞制造技术改善患者免疫健康的机会，并为更有效的CAR T细胞设计提供了信息。 。

在这项新研究中，研究人员回顾性研究了41名接受过至少一剂CD19定向CAR T细胞的晚期，严重预治疗和高危CLL患者。与该团队先前报告的研究结果一致，他们无法确定预测谁对治疗反应最佳的患者或疾病特异性因素，包括年龄，肿瘤负荷或既往治疗。

在几个实验中，该团队比较了对治疗完全，部分或无反应的患者中T细胞的基因表达谱和表型。分析表明，在完全应答者中持续和扩增的CAR T细胞富含调节早期记忆和效应T细胞并具有IL-6 / STAT3特征的基因，而无应答者表达参与晚期T细胞分化的基因，糖酵解，疲惫和细胞凋亡。这些特征使得一组较弱的T细胞能够持续存在，扩展并对抗癌症。

“先前存在的T细胞质量以前与癌症治疗的临床反应差，以及T细胞的分化相关，”Fraietta说。“我们在这里所做的就是找到关键的细胞子集和特征。”

作者报告，在这些早期T细胞中，IL-6 / STAT3信号通路水平升高 - 显示能够使T细胞持续存在 - 这些早期T细胞与CAR T细胞治疗患者的临床反应相关。

为了验证生物标志物的发现，研究人员在CAR T细胞治疗前后对8名CLL患者的早期记忆T细胞进行了筛查。他们确定了具有100%特异性和敏感性的完全应答者。

作者说，为什么有些患者的T细胞在治疗前与其他患者相比不是最理想的，目前还不清楚，但这可能与他们之前的治疗方法有关。

该发现还强调了通过选择负责驱动细胞制造反应的T细胞亚群来增加T细胞对CAR T细胞疗法的治疗功效的潜在效用。然而，作者说，如果不首先克服一些挑战，就不会发生这种情况。

“我们在这些无反应者中看到的是，这些T细胞的频率很低，所以很难将它们作为起始种群注入，”Melenhorst说。“但可能提高疗效的一种方法是在CAR T细胞治疗前加入检查点抑制剂，以阻断负调控，过去的一项独立研究显示，这可以帮助引发这些患者的反应。”

他补充说，同样未知的是将这种T细胞亚群用于将无应答者转变为应答者所需的剂量。作者说，未来，应该对更多的CLL患者进行临床研究，以帮助回答这些问题并验证研究结果。

“测试CAR T细胞治疗的这种生物标志物方法是否可以扩展到其他癌症类型，尤其是实体肿瘤，这也很重要，”Melenhorst说。

该团队还包括医学博士Carl June，病理学和检验医学系免疫治疗教授Richard Wague和细胞免疫治疗中心主任，以及医学博士David Porter，Jodi Fisher Horowitz白血病护理卓越教授和ACC的血液和骨髓移植主任，以及诺华公司的研究人员。

2012年，宾夕法尼亚大学与诺华公司开展全球合作，进一步研究，开发和商业化Kymriah(以前称为CTL019)和其他用于治疗癌症的CAR-T细胞疗法。该疗法改变了患者自身的免疫T细胞，这些T细胞被收集并重新编程以潜在地寻找并摧毁患者的白血病细胞。在被注入患者体内后，这些新建的细胞既繁殖又攻击，靶向表达CD19蛋白的细胞。