加州大学旧金山分校的研究人员发现了一种针对致死性，治疗抵抗性前列腺癌的新型攻击线。对数百种人类前列腺肿瘤的分析显示，

最具侵袭性的癌症依赖于内在的细胞应激反应，从而制服了他们自己的热线生理学。在小鼠和人体细胞中的实验表明，用实验药物阻断这种应激反应 - 以前显示可增强认知并恢复啮齿动物脑损伤后的记忆 - 使治疗抗性癌细胞自我毁灭，同时使正常细胞不受影响。

这项新研究于2018年5月2日在线发表于Science Translational Medicine。

“我们已经了解到癌细胞对蛋白质合成成瘾，以促进其对高速生长的需求，但这种依赖性也是一种负担：过多的蛋白质合成会变得有毒，”资深作者Davide Ruggero博士说。 Helen Diller基础癌症研究家庭主席，加州大学旧金山分校泌尿学和细胞与分子药理学教授。“我们已经发现了让癌细胞控制成瘾的分子束缚，并表明如果我们消除这些束缚，它们会在自己对蛋白质的贪婪压力下迅速消耗殆尽。”

“这是一项美丽的科学工作，可能会为患有非常晚期前列腺癌的男性带来迫切需要的新型治疗策略，”着名的UCSF健康前列腺癌外科医生Peter Carroll，医学博士，公共卫生硕士，加州大学旧金山分校泌尿外科主任，新论文的共同作者。

前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因：根据美国癌症协会的数据，在他的一生中将有十分之一以上的人被诊断出来，其中四分之一将死于这种疾病。 。对手术或放射治疗反应或不响应的肿瘤通常用针对癌症依赖于睾酮的激素疗法进行治疗。不幸的是，大多数癌症最终会产生对激素治疗的抵抗力，并且变得更具侵略性，导致所谓的“去势抵抗”疾病，这几乎总是致命的。

根据Ruggero及其同事先前进行的研究，作为“增长第一”战略的一部分，许多癌症都含有基因突变，这些突变促使它们以如此高的速率产生蛋白质，从而有可能触发细胞内置的自毁机制。但侵袭性，治疗抵抗性前列腺癌通常包含多个这样的突变，这导致Ruggero和他的团队在加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心想知道这些癌症如何在如此多的蛋白质生产的压力下维持自己。

最致命的癌症导致过量的蛋白质合成

为了探索这个问题，Ruggero的团队通过遗传工程改造小鼠，开发前列腺肿瘤，其中包含近50%的去势抵抗性前列腺癌患者的一对突变：一种导致癌症驱动的MYC基因过度表达，另一种导致肿瘤抑制基因PTEN。他们惊讶地发现，与仅有一个突变的轻度癌症相比，与这些突变相关的高度侵袭性癌症实际上具有较低的蛋白质合成率。

“我花了六个月的时间试图了解这是否真的发生了，因为它根本不是我们所期望的，”Ruggero实验室的博士后研究员，该论文的两位主要作者之一Crystal Conn博士说。但是她在小鼠和人类癌症细胞系以及可以在实验室培养皿中研究和操作的前列腺的三维“类器官”模型的实验中一次又一次地看到相同的效果。

Conn的实验最终揭示了MYC和PTEN突变的组合触发了称为未折叠蛋白反应(UPR)的细胞质量控制系统的一部分，其通过降低整个细胞中蛋白质合成的水平来对细胞应激起反应。具体而言，这些突变改变了蛋白质合成的关键调节因子eIF2a(真核翻译起始因子2a)的活性，通过将其转变为P-eIF2a的替代形式，其调节细胞蛋白质的产生。

为了评估患者肿瘤中P-eIF2a的水平是否可用于预测侵袭性，治疗抵抗性疾病的发展，Conn与Carroll合作，他持有Ken和Donna Derr-Chevron泌尿外科杰出教授，以及医学博士Hao Nguyen ，博士，泌尿外科助理教授，检查从UCSF前列腺癌患者手术提取的422个肿瘤。他们使用一种称为组织微阵列的技术来测量这些肿瘤中PTEN，Myc和P-eIF2a蛋白的水平，然后询问这些生物标志物如何使用10年的临床随访数据预测患者预后。

他们发现P-eIF2a水平是PTEN突变肿瘤患者预后较差的有力预测因素：手术后P-eIF2a低的这类肿瘤中只有4%继续扩散，而P-eIF2a高的患者中只有19%去了在发展转移，许多人最终死亡。事实上，前列腺肿瘤中PTEN突变和高P-eIF2a水平的存在优于目前用于评估手术后癌症进展风险的标准测试(CAPRA-S)。

ISRIB有选择性地杀死积极的前列腺癌

接下来，研究人员检查了阻断P-eIF2a对蛋白质合成的抑制是否可以有效地杀死侵袭性前列腺癌，Nguyen说，他是新论文的共同主要作者：“一旦我们意识到这些癌症正在激活普遍定期审议的一部分在他们自己的蛋白质合成制动器上，我们开始询问如果你取下制动器会发生什么样的癌症。“

研究人员与UCSF生物化学家Peter Walter博士合作，他的实验室最近发现了一种叫做ISRIB的分子，可以逆转P-eIF2a活性的影响。(Walter和UCSF神经科学家Susanna Rosi博士表示，ISRIB可以在啮齿动物严重脑损伤后提高认知能力并恢复记忆 - 可能是通过恢复受损脑细胞学习所需的蛋白质产生。)

Conn在患有前列腺肿瘤和人类癌症细胞系的小鼠身上测试了ISRIB，并发现该药物暴露出侵袭性癌细胞，携带PTEN / MYC突变，完全驱动蛋白质合成，导致它们自我毁灭。有趣的是，她发现该药对正常组织几乎没有影响，甚至对缺乏MYC突变的侵袭性较小的癌症也没有影响。在小鼠中，PTEN / MYC前列腺肿瘤在ISRIB治疗的3周内开始收缩，并且在治疗6周后没有再生长，而相反，仅PTEN的肿瘤扩大了40%。

为了进一步研究ISRIB对侵袭性人类前列腺癌的潜在用途，Nguyen将人类前列腺癌样本植入小鼠体内，这种研究技术称为“患者衍生异种移植物”(PDX)，历史上在前列腺癌研究中一直未成功。

在一项实验中，研究人员将不同组的小鼠与来自同一前列腺癌患者的两个肿瘤细胞移植：一组来自患者原发性前列腺肿瘤的细胞，另一组来自患者淋巴结附近的转移集落。他们发现，植入转移样本细胞的小鼠 - 表现出高MYC，低PTEN和高P-eIF2a水平的预期“侵袭性”蛋白质组学特征 - 在用ISRIB治疗时经历了显着的肿瘤缩小和延长的存活率，而植入来自侵袭性较小的原发性前列腺肿瘤的细胞的小鼠仅经历了肿瘤生长的暂时减慢。

作者使用第三种PDX转移性前列腺癌模型来评估是否阻断UPR可以有效治疗晚期去势抵抗疾病：他们表明移植的肿瘤，通常在10天内传播并杀死小鼠，显着减少，动物的生命在ISRIB治疗下显着延长。

“这些实验结合在一起表明，用ISRIB阻断P-eIF2α信号传导既可以减缓肿瘤进展，也可以杀死已经进展或转移的细胞变得更具攻击性，”康恩说。“这非常令人兴奋，因为为去势抵抗性前列腺癌寻找新疗法是一项迫切且未得到满足的临床需求。”