多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种令人难以置信的致命性脑癌，并且呈现出严重的黑盒挑战。几乎不可能观察到这些肿瘤在自然环境中如何运作，动物模型并不总能提供良好的答案。

但是现在，索尔克研究所的研究人员朝着迎接这一挑战迈出了重要的一步。通过在人脑类器官中的几个细胞中编辑两个基因，Verma实验室的科学家们产生了侵袭性GBM肿瘤。这种新模型可用于研究肿瘤进展，研究新药物甚至个性化治疗患者。该研究发表于2018年4月24日的Cell Reports期刊上。

困扰临床试验的一个问题是，在动物身上起作用的药物通常不适用于人体。研究人员试图通过使用异种移植物来克服这种情况，其中患者肿瘤组织植入动物模型中，但这种方法有其自身的问题。有时候，没有足够的人类肿瘤组织可供研究，并且随着时间的推移，肿瘤会适应他们的新家。

“随着肿瘤在小鼠中生长，环境改变了肿瘤的特征，”Salk高级研究员和该论文的第一作者Junko Ogawa说。“我们不知道它是否与患者的原始癌症相似。”

该解决方案可以是人脑类器官，其包含神经元和其他脑细胞。Salk实验室已经使用干细胞在培养皿中生成这些小的(大约4 mm)3D结构一段时间，并且想要研究它们如何应用于研究GBM。

他们使用CRISPR-Cas9工具在一个类器官的一些细胞中编辑与癌症，HRas和p53密切相关的两个基因。HRas是一种癌症癌基因，可以驱动猖獗的细胞生长，而p53则是一种肿瘤抑制因子。换句话说，他们把脚从制动器上移开并踩踏了汽油。

这些类器官在培养皿中变成肿瘤样结构 - 它们生长旺盛并且有几种与GBM相关的生物标志物。最终，他们接管了类器官，用肿瘤组织取代原始细胞。此外，它们可以连续移植到动物模型中，在那里它们也非常具有攻击性。

这种方法具有许多优点。仅在几个细胞中编辑p53和HRas就可以更好地复制GBM在人体中的实际发展方式 - 它们不会同时以数千个细胞(如异种移植物)开始，而是作为一个或两个异常细胞开始。

研究小组在致癌HRas上添加了一种名为tdTomato的荧光红标记物。当这些细胞接管类器官时，研究人员可以追踪它们的进展。此外，当将类器官肿瘤移植到小鼠的大脑中时，它们迅速生长并且类似于从患者身上取出的肿瘤，从而更容易获得样本。

“你可以对小鼠肿瘤的特性进行表型分析，”Ogawa说，“现在我们可以给它们药物，看看它们是否有效。我们还可以测试肿瘤侵入正常脑组织的能力。”

这些类器官还可以携带人肿瘤样品和一些GBM细胞系。该模型可用于个性化护理。研究人员和临床医生可以移植患者的癌细胞，制作器官模型。因此，他们可以研究肿瘤如何响应与患者基因组匹配的细胞中的治疗。虽然类器官缺乏内皮细胞和免疫系统(这会使它们更复杂，并帮助它们更好地复制实际的脑组织)，但这种模型在研究各种脑转移性癌症时非常有用，而不仅仅是GBM。