新的研究提供了人们为什么因慢性压力，昼夜节律中断和糖皮质激素药物治疗而体重增加的第一个分子理解：这一切都在于一类叫做糖皮质激素的激素下降和上升的时间 - 主要是“压力激素”根据斯坦福大学医学院研究人员的一项新研究，皮质醇。

研究提出了通过控制激素脉冲时间减少体重增加的新策略，化学和系统生物学助理教授，该研究的高级作者Mary Teruel博士说，该研究于4月3日在线发表于Cell Metabolism。

“它解释了为什么糖皮质激素类药物治疗通常对于类风湿性关节炎和哮喘甚至功能的人来说是必不可少的，与肥胖有关，它提出了这样的治疗方法可以安全地给予，而没有体重增加的常见副作用和骨质流失，“她说。

脂肪细胞通常以每年10%的速度翻身;它们死亡并被新分化的脂肪细胞所取代。长久以来让特鲁埃尔着迷的是我们如何保持这种速度，以及掀翻导致体重增加的开关的神秘感。

“现在我们知道控制转换的昼夜节律代码，我们已经确定了所涉及的关键分子，”特鲁埃尔说。

研究小组发现，如果暴露于糖皮质激素的波谷持续时间不足12小时，脂肪细胞成熟就会增加。

特鲁埃尔和她的团队在努力确定前体脂肪细胞用于感知和过滤短脉冲和糖皮质激素正常振荡的分子机制时做出了这些发现。

24小时激素周期

健康人的糖皮质激素水平在昼夜节律的24小时周期中上升和下降，在早上8点左右达到峰值，在第二天凌晨3点左右降至最低点，然后在约5小时后回升到峰值。崛起是一个唤醒信号，让我们感动，并开启我们的胃口。我们的血液中的糖皮质激素水平也因压力而增加 - 短时间的压力(如运动)引起短期飙升，而持续的水平则是由慢性压力引起的。

研究人员早就知道，糖皮质激素会触发前体细胞转化为脂肪细胞，并且鉴于正确的信号，我们的脂肪组织中含有大量过量的前体细胞。在健康的条件下，不到1%的人的前体脂肪细胞转化为脂肪细胞。这种低转化率对于替换受损的成熟细胞以及更新和维持健康的脂肪组织至关重要。

因此特鲁埃尔的困惑：“那么，由于昼夜节律和健康的短期压力使我们所有的前体细胞转化为脂肪细胞，我们的糖皮质激素水平正常，健康每日增加是什么?每当早上糖皮质激素水平由于正常的昼夜节律或当我们运动或从温暖的建筑物进入寒冷时我们的糖皮质激素水平飙升，我们为什么不溺水?为什么会失去糖皮质激素分泌的正常节律 - 例如在慢性压力，时差和睡眠中断的情况下转变工人 - 与肥胖有关?

以前没有研究糖皮质激素脉冲的时间，但特鲁埃尔认为它可能提供答案。

在该系列实验的第一部分中，研究生Zahra Bahrami-Nejad和Michael Zhao是这项研究的共同主要作者，他们在四天的时间内，在四天的时间内，以精心定时的脉冲将前体脂肪细胞暴露于糖皮质激素中。将培养皿培养的细胞浸泡在含有和不含糖皮质激素的液体中，并确保激素的总暴露量保持不变。他们对细胞进行染色和成像，以便计算出有多少前体细胞成熟为脂肪细胞。他们发现，持续48小时的一个糖皮质激素脉冲导致大多数细胞分化，而它们之间至少12小时的较短脉冲导致最小的分化。

为了揭示前体如何能够感知激素脉冲的持续时间并滤除短脉冲，研究人员使用单细胞实时成像技术在几天内追踪数千个细胞中的PPAR-γ蛋白水平，同时前体成为脂肪细胞。PPAR-γ是一种与脂肪细胞成熟相关的蛋白质：当脂肪前体细胞中PPAR-γ水平升高到一定阈值水平时，前体细胞将转化为脂肪细胞。在实验之前，Bahrami-Nejad使用CRISPR基因编辑技术工作了大约两年，将荧光探针连接到前体脂肪细胞产生的所有PPAR-γ蛋白上。通过测量荧光，她和赵能够量化细胞中产生的PPAR-γ水平，

依靠两种类型的反馈

研究人员的实验和计算机建模表明，该系统必须依赖两种类型的正反馈 - 快速和慢速 - 使前体细胞能够忽略糖皮质激素的正常上升和下降，以及短日间脉冲，但对长脉冲有反应。他们的工作之前已经发现一种名为CEBP-alpha的蛋白质可以提供快速的正反馈 - 这意味着PPAR-gamma激活CEBP-alpha，反过来激活PPAR-gamma，这个循环超过三小时。另外的研究发现了一种叫做FABP4的蛋白质作为PPAR-γ的关键缓慢正反馈调节剂。在这个耗时34小时的反馈循环中，PPAR-gamma激活FABP4，反过来激活PPAR-γ。这允许PPAR-gamma继续积累以响应长脉冲，尽管其趋于降级。

作为最后一步，他们探讨了昼夜节律代码是否适用于活体动物。在为期21天的小鼠研究中，研究人员发现，糖皮质激素正常昼夜节律的丧失导致动物脂肪量增加一倍。为了进行这项实验，博士后学者和研究合作者Stefan Tholen博士和Devon Hunerdosse博士通过植入含有糖皮质激素的小鼠来提高糖皮质激素水平。他们将这些小鼠的体重与植入缺乏激素的颗粒的小鼠体重进行了比较。尽管所有小鼠都吃了相同的量，但只有那些植入糖皮质激素的小鼠体重增加了。它们的脂肪量增加一倍是由于新脂肪细胞的产生和现有脂肪细胞的增长。

他们还发现，只要他们通过注射提供糖皮质激素，只有在正常的昼夜高峰时间才会增加脂肪，即使他们将糖皮质激素水平的峰值增加了40倍。

特鲁埃尔说，这项研究对控制人体重量增加具有重要意义。“是的，压力的时机很重要。由于通过双稳态开关将前体细胞转化为脂肪细胞，这意味着您可以通过脉冲控制该过程。我们的研究结果表明，即使你的糖皮质激素明显受压或治疗类风湿性关节炎，只要压力或糖皮质激素治疗只在白天发生，你就不会增加体重。但如果你在晚上经历慢性，持续的压力或服用糖皮质激素，导致正常昼夜节律性糖皮质激素振荡的丧失将导致显着的体重增加，“她说。