现代神经科学尽管其复杂性，可以直接追溯到19世纪末20世纪初诺贝尔奖获得者圣地亚哥拉蒙和卡哈尔所呈现的一系列纸笔草图。

他的观察和绘画揭示了以前隐藏的大脑组成，揭示了神经元细胞体和微妙的投射，将各个神经元连接成复杂的网络。他在他的显微镜下探索各种生物的神经系统时，出现了一个自然的问题：是什么使人类的大脑与其他物种的大脑不同?

RamónyCajal假设的至少部分答案在于一种特殊的神经元 - 一种在各种各样的形状和连接模式中发现的神经元，并且在人类大脑中的比例高于其他物种的大脑。他称之为“灵魂的蝴蝶”。

这些细胞被称为中间神经元，在感觉神经元和运动神经元之间传递信息方面起着关键作用，并且当有缺陷时，它们与精神分裂症，自闭症和智力残疾等疾病有关。

然而，尽管进行了一个多世纪的研究，但仍然不清楚为什么中间神经元如此多样化以及不同亚型具有哪些特定功能。

现在，在3月22日出版的“自然”杂志上发表的一项研究中，哈佛医学院，纽约基因组中心，纽约大学和麻省理工学院和哈佛大学研究所的研究人员首次详细阐述了中间神经元是如何在大脑中出现和多样化的。

使用单细胞分析 - 一种允许科学家一次追踪一个细胞的细胞行为的技术 - 该团队追踪中间神经元从其最早的前体状态到其在小鼠中的成熟形式的谱系。研究人员确定了决定发育中间神经元命运的关键遗传程序，以及何时打开或关闭这些程序。

这组作者说，这些研究结果可作为阐明中间神经功能的指南，并可能有助于为涉及其功能障碍的疾病提供新的治疗策略。

“我们在100多年前就已经知道大脑中存在这种形态上有趣的细胞多样性，但它们在大脑功能中的特定个体作用仍然很不明确，”共同资深作者，神经生物学教授和教授HGF Fishell说。斯坦利广泛精神病研究中心的成员。

“我们的研究提供了一个路线图，用于了解不同中间神经元亚型的发展方式和时间，为我们提供前所未有的洞察这些细胞的生物学，”他说。“我们现在可以研究它们出现时的中间神经元特性，解释这些重要细胞如何发挥作用，甚至可能在神经精神疾病中无法正确发育时进行干预。”

起源和命运

Fishell及其同事与纽约基因组中心核心教员共同资深作者Rahul Satija合作，分析了已知含有产生中间神经元的前体细胞的发育小鼠的大脑区域。

使用Drop-seq，一种由HMS和Broad的研究人员创建的单细胞测序技术，该团队在多个时间点分析了数千个单个细胞中的基因表达。

该方法克服了过去研究中的主要限制，其仅能分析许多不同细胞的混合物的平均活性。

在目前的研究中，研究小组发现所有中间神经元的前体状态具有相似的基因表达模式，尽管它们起源于三个独立的大脑区域并且仅产生14个或更多的中间神经元亚型 - 随着研究人员对这些细胞的了解越来越多。

“成熟的中间神经元亚型表现出令人难以置信的多样性。他们的形态和连接和活动模式彼此如此不同，但我们的结果显示，他们成熟的第一步非常相似，“Satija说，他也是纽约大学生物学助理教授。

“他们在最早阶段共享一个共同的发展轨迹，但是从一开始就存在将导致他们后来发生分歧的种子 - 少数基因 - ”Satija说。

当他们在开发的后期阶段描述细胞时，研究小组观察到了四个中间神经元“基数”类的初始出现，这导致了不同的命运。即使在早期胚胎中，细胞仍然致力于这些命运。通过开发一种新的计算策略将前体与成人亚型联系起来，研究人员确定了当细胞开始多样化时打开和关闭的个体基因。

例如，他们发现Mef2c基因突变与阿尔茨海默病，精神分裂症和人类神经发育障碍有关，是一种称为Pvalb神经元的特定中间神经元亚型的早期胚胎标记物。当他们在动物模型中删除Mef2c时，Pvalb神经元无法发育。

这些早期的基因可能协调后续遗传子程序的执行，例如，当它们迁移到大脑中的不同位置时引导中间神经元亚型，以及帮助与其他神经细胞类型形成独特连接模式的那些，作者说。

这组作者说，这些基因的鉴定及其时间活动现在为研究人员提供了研究中间神经元精确功能的具体目标，以及神经元如何多样化。

“这个项目的目标之一是解决一个令人难以置信的迷人发育生物学问题，即个体祖细胞如何决定不同的神经元命运，”Satija说。“除了这些中间神经元分歧的早期标志物之外，我们还发现了许多额外的基因，这些基因在后期时间点表达增加很多。”

这组作者说，这些基因中的一些与神经精神疾病的关联有望提供对这些疾病的更好理解以及治疗这些疾病的治疗策略的发展，这是一个特别重要的概念，因为缺乏新的治疗方法。