费城-机体DNA修复系统的主要调节剂TP53基因的罕见遗传突变可能使人们在其一生中罹患多种癌症的风险更高。现在，由宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的巴西巴斯德BRCA中心的研究人员领导的研究小组首次详细介绍了低风险TP53突变的潜在影响，包括与特定类型的Li-Fraumeni的关联综合征(LFS)，是多种癌症的遗传易感性。研究人员今天在美国癌症研究协会的期刊《癌症研究》上发表了他们的发现。

TP53基因的突变是癌症中最常见的突变。TP53基因产生的p53蛋白通常在细胞试图修复受损DNA时充当细胞的监督者。不同的突变可以确定主管指导响应的能力。突变的缺陷越多，风险就越大。当TP53突变被遗传时，它们会引起LFS，这种疾病使人们一生中有90%的机会患上癌症。这些通常包括软组织和骨肉瘤，乳腺癌和脑癌，肾上腺皮质肿瘤和白血病，考虑到儿童癌症一生的高风险并贯穿一生，因此从婴儿开始就频繁进行筛查以寻找疾病迹象。当前没有针对p53途径的疗法。

“由于与遗传性TP53突变有关的多种疾病类型以及癌症诊断的早期年龄，癌症筛查异常具有侵略性。但是，我们尚不知道所有突变是否都需要相同的高水平筛查，”该研究的资深人士说。作者Kara N. Maxwell，医学博士，宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院血液学，肿瘤学和遗传学助理教授，艾布拉姆森癌症中心和BRCA的Basser中心成员。“因此，至关重要的是研究单个TP53突变的细节，这样我们才能了解如何最好地筛查携带较低风险突变的人。”

该研究的共同第一作者是巴斯克BRCA中心的遗传顾问Jacquelyn Powers，MS，LCGC，以及圣裘德儿童研究医院的副科学家Emilia Modolo Pinto博士。

在这项研究中，研究人员对八个不同家族的多个成员进行了基因测序，然后将这些数据与两个基因测试队列的携带者数据组合到了一个研究队列中。他们发现，这种新发现的突变使某些家庭有患上儿童癌症的风险，但在另一些家庭中只有较晚才发病的癌症，并且可能终生风险低于90%。

圣裘德团队以及来自Wistar Institute的研究人员对下一步研究至关重要。

St. Jude团队对TP53突变进行了建模，以试图弄清它对蛋白质结构的影响。此外，圣佩德(St. Jude)团队与宾夕法尼亚大学(Penn)团队密切合作，还确定在具有这种突变的人之间共享了一组遗传物质，这表明这就是所谓的创始人突变-一种在一个种族内追踪的突变。在这种情况下，该种族是Ashkenazi犹太人口。

皮托说：“通过使用导致我们确定在巴西个体中广泛分布的创始人突变的相同模型，我们已经在阿什肯纳兹犹太人口中确定了这一新突变。”

Wistar Institute的一个研究小组研究了新突变对细胞中p53蛋白功能的影响，并表明它会影响多个p53靶基因的表达水平，表明这可能在转化和癌症形成中起作用。

“通过鉴定和了解p53的这种Ashkenazi变异，我们的目标是帮助具有该关键基因的遗传变异的人们更好地了解其癌症风险，并最终协助开发新的特异性疗法，从而减轻癌症的负担。 Ira Brind教授兼Wistar癌症中心分子与细胞肿瘤发生计划负责人Maureen E. Murphy说。

这些发现提出了有关如何适当筛查患者是否存在这种突变的问题，以及该人群是否应修改LFS患者全身扫描的标准程序的问题，因为他们的风险状况与经典LFS不同。

麦克斯韦(Maxwell)和她的团队是研究液体活检技术的小组的成员，该技术是一种能够提高检测效率的血液测试。他们说，他们希望这项研究将有助于将来进行液体活检工作。