洛杉矶-癌症免疫学药物利用人体的免疫系统更好地攻击癌细胞，已经大大改变了癌症治疗的面貌。患有侵袭性癌症的人现在的寿命更长，更健康。不幸的是，癌症免疫疗法仅对部分患者有效。

现在，加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的科学家进行的一项新研究有助于解释为什么某些晚期癌症患者可能对主要的免疫疗法之一PD-1阻滞没有反应，以及新的联合疗法如何帮助克服对免疫疗法的抵抗力药物。

加州大学洛杉矶分校的研究，今天发表在新的科学期刊《自然癌症》的创刊号上，表明对癌基因PAK4的遗传和药理抑制作用在临床前模型中克服了对抗PD-1治疗的耐药性。

主要作者之一，药理学和药理学博士生加布里埃尔·阿布里尔·罗德里格斯(Gabriel Abril-Rodriguez)说：“患者对PD-1封锁没有反应的主要原因之一是，T细胞从未进入肿瘤细胞攻击癌细胞。”加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院的医学专业。“我们发现对PD-1阻断没有反应的患者的活检显示PAK4的过度表达，因此使我们相信PAK4在抑制免疫疗法方面发挥了作用。”

以前已知PAK4参与细胞迁移和增殖。加州大学洛杉矶分校的新研究表明，这种癌基因的高表达还与缺乏免疫细胞迁移进入肿瘤以破坏癌细胞有关。

UCLA研究人员使用接受了免疫检查点阻断抗体pembrolizumab的晚期黑色素瘤患者的活组织检查，进行了RNA测序以表征肿瘤的表型。他们发现，对PD-1阻滞无反应的肿瘤具有高表达的PAK4，并且不会被免疫细胞浸润，这意味着免疫细胞尚未找到通往肿瘤的途径来攻击癌细胞。

然后，该团队通过使用药物抑制剂或称为CRISPR-Cas9的基因编辑技术来抑制细胞系中的PAK4。科学家发现删除PAK4会增加肿瘤特异性免疫细胞的迁移，并使对PD-1阻断免疫疗法敏感的肿瘤逆转耐药性。

该研究的Antoni Ribas博士说：“为最初对抗PD-1治疗无反应的人们开发这样的新的和改良的联合治疗，是我们努力使免疫治疗对更多人更好的工作的下一步。”资深作者，格芬学院的医学教授，琼森癌症中心肿瘤免疫学计划的主任。“这项研究的结果还可以扩展到其他对PD-1阻滞剂有极强抵抗力的肿瘤类型，例如胰腺癌。”

该研究中使用的PAK4抑制剂已经在第一阶段试验中进行了测试。抗PD-1的联合治疗将在不久的将来在临床试验中进行测试。