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关于Tau动力学的新思维

导读 阿尔茨海默氏病的特征是大脑中含有两种蛋白质(淀粉样蛋白β和tau)的团块,但两者之间的联系从未完全清楚。现在,位于圣路易斯的华盛顿...

阿尔茨海默氏病的特征是大脑中含有两种蛋白质(淀粉样蛋白β和tau)的团块,但两者之间的联系从未完全清楚。现在,位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员表明,大脑中淀粉样蛋白含量更高的人会产生更多的tau,这可能导致针对tau产生的疾病的新疗法。

这是阿尔茨海默氏病的一个悖论:粘性蛋白淀粉样蛋白斑块是致命性神经退行性疾病的大脑中最典型的标志。但是,许多老年人的大脑中有这种斑块,但没有痴呆症。

相反,阿尔茨海默氏症的记忆丧失和混乱与另一种脑蛋白(称为tau)的缠结有关,这种缠结在斑块第一种形式出现数年后就出现了。淀粉样蛋白和tau之间的联系从未完全清楚。但是现在,圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员表明,大脑中淀粉样蛋白含量更高的人也会产生更多的tau蛋白。

该发现于3月21日在《神经元》杂志上发表,该发现可能基于针对tau的生产而导致阿尔茨海默氏症的新疗法。

“我们认为这一发现将导致针对疾病过程的更具体的治疗方法,”资深作者,医学博士Randall Bateman,Charles F.和Joanne Knight杰出的神经病学教授说。

几年前,研究人员指出,患有阿尔茨海默氏病的人脑脊液中的tau含量很高,而脑脊液围绕着他们的大脑和脊髓。Tau(无论是否缠结)通常被保留在细胞内,因此细胞外液中蛋白质的存在令人惊讶。由于阿尔茨海默氏病会引起脑细胞的广泛死亡,因此研究人员推测,细胞外表面过量的tau是垂死的神经元的副产物,这些神经元在蛋白质破裂和死亡时会释放其蛋白质。但是在疾病期间神经元也可能制造并释放更多的tau蛋白。

为了找到剩余tau的来源,Bateman及其同事决定测量tau是如何产生和清除人脑细胞的。

与共同高级作者,精神病学助理教授Celeste Karch博士以及神经病学讲师的第一作者Chihiro Sato博士以及博士后研究员NicolasBarthélemy一起,研究人员应用了一种称为Stable的技术。同位素标记动力学(SILK)。该技术跟踪蛋白质的合成,释放和清除速度,并可以在实验室神经元模型中以及直接在人类中枢神经系统中的人体内测量产量和清除率。

研究人员使用SILK发现tau蛋白在实验室培养皿中的人类神经元延迟三天后持续出现。时间表明tau释放是一个活跃的过程,与垂死的神经元无关。

此外,通过研究24个人,其中一些人表现出淀粉样斑块和轻度的阿尔茨海默氏症,他们发现人脑中淀粉样蛋白的量与脑中产生的tau量之间存在直接的相关性。

“无论一个人是否患有阿尔茨海默氏病的症状,如果有淀粉样蛋白斑块,这种可溶性牛磺酸盐的产量就会增加,”贝特曼说。

这些发现是朝着了解阿尔茨海默氏病的两个关键蛋白(淀粉样蛋白和tau蛋白)如何相互作用的方向迈出的一步。

巴特曼说:“我们知道有斑块的人通常可溶的牛磺酸水平较高。”“我们不知道为什么。这解释了原因:淀粉样蛋白的存在增加了tau的产生。”

研究人员说,Tau蛋白与脑损伤密切相关,因此该蛋白的过度生产可能是阿尔茨海默氏病发展的关键步骤,降低tau蛋白的产量可能有助于治疗这种疾病。

Karch说:“这些发现指出了重要的新治疗途径。”“阻断tau蛋白的生产可以被认为是治疗这种疾病的目标。”

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