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单基因簇丢失可能有助于多发性骨髓瘤的发生

导读 多发性骨髓瘤是一种产生抗体的细胞(称为浆细胞)的癌症。它之前是被称为意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)的恶变前疾病,其中存在异常浆细...

多发性骨髓瘤是一种产生抗体的细胞(称为浆细胞)的癌症。它之前是被称为意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)的恶变前疾病,其中存在异常浆细胞,但不会扩张。MGUS和多发性骨髓瘤的标志是检测到M峰,这表明患者血液中有异常分泌的抗体积聚。

Chesi说:“每年从MGUS演变为恶性多发性骨髓瘤的风险大约为1%,但对导致进展的因素尚不十分了解。”“我们研究的目的是对可能导致多发性骨髓瘤的发生和发展的遗传危险因素进行建模。这种理解最终将使我们能够确定增加进展为多发性骨髓瘤的风险的机制。”

在大约一半的MGUS和多发性骨髓瘤患者中缺失了13号染色体的一个拷贝。然而,这种缺失对预后和疾病进展的意义仍存在争议。Chesi和同事假设13号染色体上的单个基因可能促进疾病的发生和/或发展。

作者检查了在人类13号染色体上发现的两个遗传基因座RB1和MIR15A / MIR16-1对疾病的发生和发展的影响。RB1和MIR15A / MIR16-1因其在调节细胞增殖中的作用而被认为是肿瘤抑制基因。已知RB1蛋白可在许多癌症(包括多发性骨髓瘤)中失活。先前的研究表明,MIR15A / MIR16-1的缺失会增强人B细胞的增殖,而小鼠基因的缺失会促进另一种血液癌症-慢性淋巴细胞性白血病的发展。

研究的进行方式和结果:在这项研究中,作者删除了野生型小鼠和他们先前开发的多发性骨髓瘤的转基因小鼠模型中的Rb1或miR15a / miR16-1的单个副本。作者发现删除一份Rb1不会影响疾病的发生或进展。相反,在野生型小鼠中删除一个拷贝的miR15a / miR16-1可以显着加速M峰的形成。此外,在多发性骨髓瘤小鼠中删除一份miR15a / miR16-1显着增强了疾病的侵袭性,并导致了促进细胞增殖的基因表达增加。

作者还分析了多发性骨髓瘤患者的遗传数据集,发现在患者肿瘤中缺失一份MIR15A / MIR16-1拷贝与小鼠中被上调的相同细胞增殖基因的表达增加有关。

切西说:“丢失一份MIR15A / MIR16-1基因似乎会促进小鼠和患者体内肿瘤细胞的增殖。”“多年来,我们一直认为13号染色体的缺失只是肿瘤中其他遗传变化的副产物,并且它并不直接影响疾病的进展。我们的研究现在表明13号染色体的缺失,特别是MIR15A / MIR16的缺失-1,似乎改变了肿瘤的生物学。

“但是,在许多MGUS或多发性骨髓瘤病例中,丢失了整个13号染色体,而不仅仅是MIR15A / MIR16-1,这一事实表明该染色体上的其他基因对于发病也很重要,” Chesi补充说。特别是,Chesi对研究DIS3感兴趣,DIS3是位于13号染色体上的另一个在多发性骨髓瘤中经常发生突变的基因。由于缺乏相关的小鼠模型,作者无法评估其在这项研究中的贡献。

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