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研究人员首次制定了针对帕金森氏病有关的关键分子的策略

导读 加州大学旧金山分校的研究人员首次制定了针对与帕金森氏病有关的关键分子的策略,为目前无法治愈的运动障碍开辟了潜在的新治疗策略。加州大...

加州大学旧金山分校的研究人员首次制定了针对与帕金森氏病有关的关键分子的策略,为目前无法治愈的运动障碍开辟了潜在的新治疗策略。

加州大学旧金山分校药学院药物化学副教授帕梅拉·英格兰(Pamela England)说:“该分子被广泛认为是帕金森氏病的主要治疗靶标之一,但这是第一个令人信服的证据,表明它可以直接给药。” UCSF医学院的细胞和分子药理学是这项新研究的资深作者,于2019年3月7日发表在《细胞化学生物学》上。

帕金森氏病影响全球1000万人,其运动困难以及与认知和情绪相关的症状正在逐步恶化,所有这些都是由产生神经递质多巴胺的中脑神经元变性引起的。对于帕金森氏症的绝大多数患者,他们的疾病没有明显的遗传或环境原因,并且目前没有用于预防或减慢该疾病的治疗方法。现有药物只能暂时增强多巴胺信号传导,从而软化疾病症状,并可能导致严重的副作用。

在过去的十年中,有前途的研究表明,在多巴胺神经元开始退化之前,它们首先停止制造多巴胺,这表明产生和储存多巴胺的分子途径中的缺陷可能是细胞最终死亡的元凶。在这一系列事件中,主要的怀疑因素是转录因子Nurr1,它是一种基因激活蛋白,对多巴胺神经元的生存至关重要,并且还调节其多巴胺生产和储存的许多方面。对转基因小鼠的研究发现,过少的Nurr1会导致类似帕金森氏症的症状,可以通过基因上提高Nurr1的水平来治愈。

长期以来,研究人员一直怀疑,用某种药物增强Nurr1可能会类似地减慢或阻止人类帕金森氏病的发展,支持帕金森氏症研究的迈克尔·福克斯基金会(Michael J. Fox Foundation)将其列为其首要治疗目标之一。但是到目前为止,在这方面的十多年努力都失败了。与其他转录因子不同,Nurr1不具有药理学家在设计新药时通常会寻找的标准分子“口袋”,导致一些人推测没有自然结合Nurr1的分子,从而使该分子“难以忍受”。

但是,英格兰及其团队认为,Nurr1能够执行其关键功能之一-维持神经元中适当的多巴胺水平-该分子必须能够感知不平衡的多巴胺水平,并基于某种化学信号恢复系统的体内平衡。如果科学家们能够识别出该信号并与药物复制,那么它可能会导致一种新的“上游”方法来提高帕金森氏病患者的多巴胺水平,并有可能防止引起多巴胺细胞退化的细胞损伤。

通过广泛的测试,包括在原子水平上对Nurr1的结构进行建模,英格兰研究小组表明,一种名为DHI的分子与细胞先前多余的口袋结合在一起,该分子是细胞处理过量多巴胺时产生的一种物质。进一步的实验表明,在实验室培养皿和活斑马鱼的细胞中添加DHI可以增强Nurr1活性,刺激与储存和产生多巴胺有关的基因,这正是药理学家希望通过靶向Nurr1的药物实现的。

作者说,虽然DHI本身太不稳定且反应性太差,无法成为可行的药物候选物,但它如何与Nurr1结合的发现为希望开发药物以恢复帕金森氏病中适当的多巴胺平衡的科学家提供了有价值的线索,从而有可能减慢其进展这种疾病。

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