基因疗法有望彻底改变许多疾病的治疗方法，包括ALS等神经系统疾病。但是，传递治疗基因的小型病毒在高剂量时可能会产生不利的副作用。UNC医学院的研究人员现在发现了这些病毒的结构，使其更易于从血流进入大脑-这是以较低剂量进行基因疗法治疗脑和脊髓疾病的关键因素。

研究高级作者，遗传学副教授Aravind Asokan博士说：“我们发现的这种结构性“足迹”似乎有助于这些病毒有效地进入大脑，从而为设计潜在的更安全的针对大脑的基因疗法提供了依据。

这项发表在《分子疗法》(Molecular Therapy)上的研究对腺相关病毒(AAV)进行了研究，这是最常用的用于进行基因治疗的病毒载体。这些小病毒的天然形式通常感染人而不会引起疾病。对于基因疗法，科学家去除了大部分AAV基因组，将其替换为治疗性遗传物质，并向患者注入了数万亿个拷贝。

原则上，科学家们可以通过修饰AAV来感染某些类型的细胞，而不是另一些类型，以在最需要的地方提供治疗有效载荷。但是，大多数AAV不能轻易地从血流进入大脑。像大多数其他病毒一样，它们倾向于被紧紧排列在脑毛细血管中的细胞所阻断，从而形成所谓的血脑屏障。

UNC的研究生研究助理第一作者Blake Albright说：“为了达到对大脑的治疗效果，有时必须大剂量给予AAV，这增加了剂量依赖性毒性的可能性。”

在这项研究中，奥尔布赖特(Albright)，阿索坎(Asokan)及其同事试图隔离使AAV能够更轻松地穿过血脑屏障的特征。他们从两种已知的AAV开始，一种不能有效地穿过血脑屏障，而另一种却可以。他们通过将一小段DNA彼此交换来创建了这些AAV新变体的小型文库。然后他们测试了它们穿越小鼠血脑屏障的能力。

通过这种方式，他们在病毒涂层上分离出了一组紧密间隔的仅8个氨基酸，这赋予了有效穿过血脑屏障的能力。奥尔布赖特说：“将这种结构足迹移植到另一个AAV株系中，使其可以更轻松地进入大脑。”

该发现表明，通过具有相同或相似的氨基酸集，可以改善针对脑或脊髓基因治疗的其他AAV。它会更有效地穿过血脑屏障，因此原则上将需要较小的剂量才能在大脑中达到治疗效果。

较小的AAV剂量本身意味着不良副作用的可能性较小。但是UNC科学家发现了另一个潜在的安全益处。与它们的亲本菌株相比，包含关键氨基酸组的AAV变异体更不可能进入其他非脑细胞，包括肝细胞。当需要高剂量时，短暂肝毒性是基因治疗中的重要问题。

“我们还发现，含有这种关键氨基酸足迹的AAV变异体优先进入神经元，而不是进入其他脑细胞类型，” Asokan说，他也是UNC Lineberger综合癌症中心的成员。“这对于一些针对大脑的基因疗法可能特别有用。”

针对神经系统疾病的基因疗法正在临床和临床前试验中进行研究，包括ALS，亨廷顿氏病，脊髓性肌萎缩症，弗里德里希共济失调和其他疾病的疗法。

UNC研究人员现在正在尝试确定AAV氨基酸组如何使病毒穿过血脑屏障的精确分子细节。他们还研究了能够穿越血脑屏障的结构在一种动物之间如何不同。