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新的研究指出了自闭症谱系障碍中异常触觉敏感性的潜在疗法

导读 无法忍受轻微触摸是自闭症的一个显着特征,也是这种疾病的许多令人困惑的症状之一。它违背了治疗方法,其确切的起源仍然有些神秘。现在由哈

无法忍受轻微触摸是自闭症的一个显着特征,也是这种疾病的许多令人困惑的症状之一。它违背了治疗方法,其确切的起源仍然有些神秘。

现在由哈佛医学院Blavatnik研究所的研究人员领导的一项研究不仅确定了导致自闭症谱系障碍中触觉敏感度提高的分子畸变,而且还指出了可能的治疗方法。

这项研究是在8月8日在Cell发表的小鼠中进行的,研究显示,一种专门针对周围神经细胞的老化实体化合物不仅可以减轻异常的触觉敏感度,还可以改善体重,缓解焦虑,并且在一小部分小鼠中,防止由于改变的触摸反应引起的某些脑异常的发展。

研究小组表示,如果在进一步的研究中得到肯定,这些研究结果可能有助于为急需的治疗方法铺平道路。

目前的治疗虽然有些效果,但仍然不是最理想的,因为它们穿过血脑屏障并引起镇静和记忆问题。

“越来越多的人被诊断患有自闭症和相关疾病,并且需要确定有效治疗的副作用很小或没有副作用。我们相信我们的研究结果为开发一种新型药物奠定了基础,这种药物不仅可以治疗感觉哈佛大学医学院Blavatnik研究所神经生物学教授,霍华德休斯医学研究所研究员,研究高级研究员David Ginty说,过度反应,但在自闭症谱系障碍中看到的其他一些核心行为。

此外,该研究结果强调了外周神经系统对大脑发育的重要性,该小组表示,这提供了现在经典观察的关键线索,即婴儿期间被剥夺正常接触的幼儿在以后的生活中有更大的行为异常风险。

“我们的发现有助于为医生和科学家数十年来观察到的现象提供分子基础,”研究第一作者,哈佛医学院Blavatnik研究所和马萨诸塞州综合医院分子生物学系遗传学助理教授Lauren Orefice说。 。“我们的结果增加了越来越多的证据,证明外周神经元的异常可能阻碍新生动物大脑关键区域的发育,并导致生命后期的行为问题。”

同一团队的早期工作发现两个特定基因(Mecp2和Gabrb3)的缺陷是异常触摸灵敏度的潜在驱动因素。研究显示,它们在外周神经元中的缺失降低了一种关键神经递质GABA的活性,GABA是一种已知的遏制神经信号传导和调节脊髓和大脑神经 - 神经通讯的化学物质。这些发现还表明,外周感觉神经元中的低GABA受体活性是缺乏Mecp2或Gabrb3的小鼠脊髓中异常神经元信号传导和过度活跃的神经细胞发射的基础,因此导致提高的触觉灵敏度。基于这些发现,Ginty,Orefice及其同事进行了一系列实验,证明这些以及与自闭症谱系障碍有关的其他基因,调节外周神经元的不同特性。当缺席或缺陷时,它们会改变对轻触的敏感性。

这项新研究还表明,缺少另一个基因Shank3的小鼠也有异常的触觉反应。然而,研究表明,缺乏Shank3的神经元的功能障碍与缺乏其他两个基因的神经元中的功能障碍不同。Shank3缺陷神经元保留了正常的GABA信号,但在这些细胞的钾通道中具有改变的功能,这使它们更易兴奋。外周神经元缺乏Shank3的动物也表现出与自闭症相关的特征,包括焦虑和社交障碍。

接下来,研究人员检查了外周神经元基因与中枢神经系统之间的相互作用。他们将注意力转向大脑的关键区域,这些区域接收并处理来自周围神经的触摸信号。实验表明,仅在其外周神经元中缺乏Mecp2,Gabrb3和Shank3基因的动物在调节和处理触觉的脑回路中具有显着的改变。相反,恢复这些基因在外周神经元中的存在改善了新生小鼠大脑中的电路发育和功能并恢复了正常的触觉灵敏度 - 这一观察结果强调了周围神经活动在大脑发育中的关键作用,研究人员说。

值得注意的是,科学家观察到,在大脑发育中表现出最严重变化且表现出最严重症状的小鼠是在发育早期发生基因突变的动物。该研究小组表示,该研究结果强调了生命早期正常周围神经功能的重要性,以确保大脑正常发育。

鉴于Mecp2和Gabrb3基因的改变导致异常的触觉敏感性并通过调节神经递质GABA的信号传导影响大脑发育,研究人员决定测试增加GABA受体活性是否会减少异常神经元放电并使触觉灵敏度正常化。实际上,促进GABA活动几乎使动物对触觉的反应正常化。

治疗触觉超敏反应的一个主要挑战源于这样一个事实,即目前用于治疗病症的GABA调节药物穿过血脑屏障并引起镇静,有时还会引起认知问题。研究人员需要一种精确靶向周围神经而不影响大脑的方法。

他们转而使用isoguvacine,这是一种来自20世纪70年代的实验性化合物,可激活GABA受体,但据信无法渗透血脑屏障。

“多年前,我们开始思考'能够利用这些GABA药物的能力,但限制它们对周围神经的活动是不是很可爱?”金蒂说。

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