来自VIB，根特大学，根特大学医院和生物技术公司argenx的比利时研究小组解决了长达一个世纪以来关于哮喘中蛋白质晶体存在的难题。

通常，蛋白质不会在体内结晶，但在某些情况下确实会发生这种过程。Charcot-Leyden晶体由蛋白质Galectin-10制成，早在1853年就已在哮喘气道中被发现。然而，这些晶体在很大程度上被科学家所忽视，它们与疾病的实际联系仍然未知。比利时的研究小组现在已经确定，这些晶体在气道粘液中含量非常丰富，可以刺激免疫系统并促进炎症和改变粘液的产生，这种情况常见于哮喘气道。学术界和公司科学家一起开发出可以溶解这些晶体的抗体，以减少关键的哮喘特征。此类抗体可以是一流的治疗剂，其可逆转蛋白质晶体并治疗哮喘和气道的其他慢性炎性疾病。该研究发表在领先期刊上科学。

晶体和疾病

1853年，巴黎着名的Salpêtrière医院的Jean-Martin Charcot报告了他在哮喘患者痰中观察到的双锥体晶体的详细草图，这也是Ernst von Leyden在1872年所做的观察。这些结晶沉积物广为人知作为Charcot-Leyden晶体(CLCs)在医学界。从那以后，它们被广泛描述为慢性过敏性和炎性疾病，例如哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎和鼻窦炎。然而，仅在过去的几十年中，CLC的含量被确认为由蛋白质galectin-10组成，最终解决了持续近一个半世纪的猜测和争论。Galectin-10是嗜酸性粒细胞中最丰富的蛋白质之一，这有助于在人体内产生炎症反应。令人惊讶的是，Gal10仍然在很大程度上可溶于嗜酸性粒细胞，一旦它作为免疫防御的一部分被释放，它就只能形成晶体。Gal10的功能也难以捉摸。

这些晶体会造成伤害吗?

由Emma Persson，Kenneth Verstraete和Ines Heyndrickx带头，研究小组着手测试一个长期未解决的假设：CLCs是否刺激肺部免疫并导致过度的炎症反应导致疾病?

Bart Lambrecht教授(VIB-UGent)：“每位医生都会在医学训练中了解Charcot-Leyden Crystals，并且每个人都会将这些晶体与嗜酸性粒细胞的存在联系起来。他们经常在哮喘患者的痰液中发现，尤其是那些患者但是没有人真正知道这些晶体在做什么，以及为什么它们首先在那里。通过类比疾病痛风 - 尿酸晶体导致关节炎症的非常痛苦的发作 - 我们推断Charcot-Leyden晶体也可能对哮喘患者的肺部造成伤害“

晶体与溶液

为了测试这个想法，需要克服许多技术挑战。科学家必须找到一种方法，在实验室中为研究目的生产数百万个Gal10晶体，并确定这些晶体与患者中发现的CLC相同。研究人员使用宝贵的患者衍生晶体来确定Gal10的三维结构，直至原子尺度。这提供了一种“圣杯”的答案，证实实验产生的CLC与患者衍生的CLC相同。

研究人员发现Gal10只有在处于结晶状态时才能诱导完全免疫反应。在解决方案中，Gal10是无害的。最重要的是，Charcot-Leyden晶体形式的结晶Gal10诱导哮喘的关键特征，包括产生改变的粘液，这对于大多数哮喘患者来说是一个大问题。因此，该研究已经取得了重大突破，并得出了明确的结论。

寻找解决方案

然后该小组研究了干扰CLC形成是否是哮喘患者的治疗选择。这正是基于根特的生物技术公司argenx介入的地方。合并后的团队开发出的抗体可以特异性地对抗CLC。值得注意的是，抗体能够在实验室的培养皿中在几分钟内溶解CLC，并在患者粘液中(也在体外)几小时内溶解。在哮喘小鼠模型中使用这些抗体导致肺部炎症，肺功能改变和粘液产生的强烈减少。

Savvides教授：“就像'现在你看到了它，现在你没有'展示分子魔法。我花了25年的时间学习和苦苦思索如何为结构生物学生长蛋白质晶体，突然之间，我看到蛋白质晶体实时溶解了!最重要的是，我们还可以通过确定它们与抗原复合的晶体结构来想象这些抗体如何实际发挥它们的魔力!“

Bart Lambrecht教授：“我们的研究结果出乎意料，同时也非常清楚。抗体可以快速溶解患者原生粘液中大量存在的CLC，这让我感到非常震惊。虽然需要更多的测试，小鼠模型中的数据表明，使用这些抗体可能是减少哮喘患者肺部过度炎症和粘液积聚的一种非常有效的方法。由于目前没有针对气道粘液积聚的药物，这可能是一场游戏治疗这种疾病的改变者。“