科学家们已经对细胞如何修复破碎的DNA链进行了重大发现，这些DNA可能对治疗癌症产生巨大影响。

他们的研究发表在“自然”杂志上，在细胞中发现了一种全新的蛋白质复合物，可以屏蔽DNA末端，并控制其修复方式。

新的复合物推动癌细胞使用特定类型的DNA修复系统，该系统易于通过激发称为PARP抑制剂或基于铂的化学疗法的新药物进行靶向。

这项具有里程碑意义的研究是多伦多大学，伦敦癌症研究所，荷兰癌症研究所和伯尔尼大学合作的成果。这一发现可能导致测试指导和监测BRCA1，BRCA2或其他DNA修复基因突变患者的治疗，用铂类化疗或令人兴奋的新药PARP抑制剂治疗。

还发现新命名的“Shieldin”复合物对于在免疫应答过程中产生正确类型的抗体非常重要，并且突变可能导致免疫相关疾病。该研究由世界各地的各种组织资助，包括加拿大癌症协会和加拿大卫生研究院，英国癌症研究和英国乳腺癌现在。

PARP抑制剂是非常有前途的治疗方法，因为它们利用了某些癌症的主要脆弱性 - 癌细胞修复DNA的能力薄弱。传统的铂类化学疗法也被用于更有针对性的方式，以利用DNA修复的弱点。

当完好无损时，新发现的Shieldin复合物被发现通过附着在破碎的DNA上导致这种脆弱性，迫使癌细胞试图修复它们的DNA，使它们对PARP抑制剂和铂化学疗法敏感。

但是当在复合物的组分中引入突变时，研究人员发现在实验室和小鼠中生长的癌细胞使用另一种方法修复DNA并迅速对PARP抑制剂产生抗性。

PARP抑制剂药物奥拉帕尼在美国和欧洲被批准用于治疗具有BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌，并且看起来对一些前列腺癌有希望 - 因此如果'Shieldin'复合体中的突变，结果可能对癌症治疗产生广泛影响被证明会导致临床治疗失败。

为了揭示复杂情况，国际研究团队分析了乳腺癌细胞和基因BRCA1突变的小鼠。他们使用尖端的Crispr / Cas9基因操作技术搜索导致细胞对PARP抑制剂药物奥拉帕尼和他拉巴尼以及铂化疗顺铂耐药的基因突变。

通过艰苦的实验，研究人员能够找出导致耐药性的关键基因突变，这些蛋白质对这些蛋白质有影响，并研究这些蛋白质在细胞中的作用。

他们发现新的复合物由新鉴定的蛋白质组成，现在命名为SHLD1，SHLD2和SHLD3。在健康的细胞中，发现该复合物附着在破碎的DNA的末端，因此DNA的“钝端”必须直接粘在一起 - 这是一种更快速，更混乱的修复DNA的方法，有时可能是制造DNA所必需的。免疫反应期间的抗体。

当研究人员向Shieldin复合物中引入突变 - 阻止它形成并保护断裂的DNA末端 - 细胞可以通过不同的方法自由修复DNA，这意味着PARP抑制剂不再有效。

研究的主要作者，多伦多大学教授Daniel Durocher教授说：“PARP抑制剂对乳腺癌和卵巢癌的治疗有很大希望，但我们必须明白为什么它们有时不起作用，或者完全停止工作。了解更多关于如何治疗癌症通过研究基本的DNA修复机制来逃避PARP抑制，这使我们更接近这一目标，这将改善我们如何治疗一些最棘手的癌症。“

伦敦癌症研究所癌症基因组学教授Chris Lord教授说：“我们的DNA不断被破坏和修复。我们修复DNA的能力对于保持细胞存活和预防癌症等疾病至关重要。”“我们的研究首次揭示了一种对DNA修复至关重要的复合物。该复合物的突变版本可以使癌细胞对激动的新型PARP抑制剂药物以及某些类型的化疗产生抗药性。

”我们接下来需要证明这一点。这些突变实际上发生在患者身上并且具有临床重要性。如果是这种情况，我们应该能够测试这些突变，作为监测治疗和发现早期耐药迹象的一种方式。“