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研究人员发现针对流感病毒的新方法

导读 传递流感病毒的蛋白质摇摆不定。赖斯大学和贝勒医学院的研究人员认为,这种机制可能是阻止病毒感染细胞的有用靶标。在《美国国家科学院院刊...

传递流感病毒的蛋白质摇摆不定。赖斯大学和贝勒医学院的研究人员认为,这种机制可能是阻止病毒感染细胞的有用靶标。

在《美国国家科学院院刊》上的一篇论文中,由生物物理学家若泽·奥努奇奇(JoséOnuchic)和生物化学家马建鹏和王庆华领导的Rice-Baylor团队进一步研究了糖蛋白复合物,该复合物在2014年的一篇论文中开始定义。

这种蛋白质,血凝素,位于流感病毒的表面,可以帮助它们附着并通过靶细胞的保护膜运输。

该论文开始定义一种机制,该机制可使蛋白质迅速展开并重新折叠,改变其形式以暴露将病毒附着于细胞并开始感染的肽。研究人员认为治疗药物可以利用这种机制关闭病毒。

赖斯理论生物物理中心(CTBP)的联合主任奥内奇奇(Onuchic)说:“这种蛋白质以折叠状态开始,并经历了整体转化,然后以完全不同的状态重新折叠。”“但是,进化中的一小部分是保守的。”

单个保守的氨基酸残基是使蛋白质在重折叠过程中暂停的障碍。它允许埋在内部的融合肽与靶细胞结合并开始感染它。没有暂停,重新折叠将太快而无法进行绑定。

首席作者,赖斯博士后研究员林兴城对那部分蛋白质(HA2结构域的B环)进行了建模。HA2位于另一个域的下方,该域称为HA1,其变异会逃避过去的防御。Lin解释说,HA1是流感药物的常见目标,因为暴露的帽结构域比受保护的HA2域更容易访问。

他说,问题在于HA1不断变异以抵抗药物。这影响了每年流感疫苗的有效性。Lin和Onuchic说,HA2代表了更好的药物靶标,因为该机制在进化过程中高度保守。

林说:“如果一种药物靶向HA2,那么该结构域就无法通过突变逃脱,因为突变本身会使它失去功能。”“这种药物可能会成为一种通用疫苗。”

HA2是三聚体结构,当被靶细胞附近环境中的酸性条件触发时,其自身会从无规环转变为卷曲螺旋。即使暂停,它也可以在几分之一秒内展开并重新折叠,这对于显微镜来说太快了。但是,可以减慢该过程的计算机模拟速度。

这恰好是CTBP的特色,它使用分析蛋白质能量结构的程序来预测蛋白质如何折叠。Onuchic和他的同事是该理论的先驱,该理论认为折叠蛋白遵循有序的“漏斗状”过程,该过程取决于链中每个原子的内在能量,每个原子不断寻求其最低能量状态。如果可以识别所有原子“珠子”,则可以模拟复杂的折叠过程。

赖斯研究人员经常使用蛋白质的粗粒度模型(代表整体的原子的一个子集)来预测蛋白质的折叠方式。Onuchic说,这项新研究更具雄心,并计划通过不仅使用链中的每个原子,而且使用其液体环境中的每个原子来预测复杂的展开和再折叠。

Lin对代表整个过程的HA2域转换进行了40微秒(百万分之一秒)的建模,这需要1.4毫秒(千分之一秒)的时间来完成。他说,即使缩短流程,也要花两年的计算机时间才能得出结果。

奥努奇奇说:“模拟域大约有3,000个原子,但是如果考虑到包括水在内的环境,整个模拟将包含大约100,000个原子。”“这仍然是一个巨大的模拟,需要最先进的技术。”

以前基于蛋白质前后晶体学图像的理论提出了弹簧加载域的想法,该域似乎在去掉帽盖后附着在靶细胞上。Onuchic说,HA2的完整模型支持不同的机制。

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