耶鲁大学的研究人员帮助恢复代谢疾病中破坏的荷尔蒙平衡
发达世界的许多健康问题源于葡萄糖生成和肝脏能量利用之间微妙的新陈代谢平衡的破坏。现在,耶鲁大学的科学家3月4日在《自然》杂志上报告说,他们已经发现了引发这两个截然不同但相互联系的过程之间代谢失衡的分子机制,这一发现对糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治疗具有重要意义。
胰腺分泌的激素胰高血糖素在新陈代谢中起重要作用。在食物短缺的时候,它可以在称为糖异生的过程中迅速启动肝脏中葡萄糖的生成,葡萄糖是大脑的重要燃料。在以血糖过量为特征的糖尿病中,该过程被破坏。
现在,由内分泌学家,资深作家Gerald Shulman和第一作者Rachel Perry领导的耶鲁研究小组报告说,他们发现胰高血糖素如何维持肝脏能量产生和使用之间的代谢平衡。
乔治·R·考吉尔医学教授,细胞和分子生理学教授舒尔曼说:“通过应用新颖的方法评估肝脏代谢,我们能够描绘出胰高血糖素起作用的分子机制。”
佩里是细胞与分子生理学和医学的助理教授。
以前,研究人员专注于胰高血糖素,以尝试降低糖尿病患者的血糖升高。但是那些实验性治疗导致潜在的严重副作用,包括表明脂肪肝疾病的肝酶的积累。
这项新研究集中于钙信号在线粒体(细胞的能量产生工厂)中的作用。
作者发现一种称为肌醇三磷酸受体1(INSP3R1)的蛋白质可调节胰高血糖素对肝脏糖异生和脂肪氧化的作用。该小组发现,INSP3R1通过调节细胞内的钙信号传导来影响糖异生,并通过影响线粒体中的钙信号传导来影响脂肪氧化。
佩里说:“我们将线粒体钙运输确定为促进胰高血糖素良好作用的潜在靶标,以促进肝脏中线粒体脂肪氧化并逆转NAFLD而没有刺激糖异生的不良作用。”
用胰高血糖素对肥胖的啮齿动物进行长期治疗后,该激素逆转了NAFLD并改善了人体对胰岛素的反应。但是,当用胰高血糖素对没有INSP3R1的肥胖小鼠进行长期治疗时,该激素没有作用。
作者总结说:“这些结果提供了对胰高血糖素生物学的新见解,并表明由INSP3R1介导的线粒体钙转运可能代表了旨在逆转NAFLD和2型糖尿病的疗法的新靶标。”