CINCINNATI - 科学家成功地生物工程化人类肝脏类器官，忠实地模拟实验室中致命肝脏疾病的关键特征。这使他们能够发现类器官中潜在的疾病生物学，并测试一种潜在的疗法，这种疗法在临床前实验室试验中逆转了一种常常致命的童年病症，即Wolman病。

在细胞代谢杂志在线发表的研究结果中，辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员表示，他们的研究克服了解决肝脏疾病的分子奥秘和寻找迫切需要的新疗法的主要障碍。研究作者表示，它还可以通过个性化方法研究肝病中的炎症和纤维化，这些方法与个体患者的独特遗传学和生物学相匹配。

“尽管目前的人体器官系统可以在像小鼠这样的活体实验室生物体中重建器官结构，但它们无法捕捉到肝脏疾病中炎症和纤维化的复杂病症，”医学博士，首席研究员兼辛辛那提儿童中心的医生Takanori Takebe说。用于干细胞和有机药物(CuSTOM)。

“我们利用源自健康人类供体和肝脏疾病的多能干细胞，开发了一种可重复生物工程复合多细胞人肝脏类器官的方法，”他说。“这些类器官产生不同类型的肝细胞，如肝细胞，星状细胞和Kupffer样细胞，它们准确地在实验室中重现炎症，纤维化和肝病的其他特征。”

Takebe说，这一点很重要，因为多年来针对脂肪肝病(NASH，NAFLD等)和Wolman等疾病的药物开发尝试受到缺乏准确模拟疾病的人类疾病模型的阻碍。尽管某些动物模型如老鼠可用，但它们并不总是可靠地用于研究人类疾病。

该研究由辛辛那提儿童科学家，日本东京医科大学(TMDU)研究所(Takebe也是医务人员)的科学家和日本和美国其他四所机构的研究人员合作完成。状态。

通常是无声杀手对抗肝病的一个挑战是它可以是一个沉默的杀手，产生很少的初始症状，可能促使早期，积极的医疗。

根据美国国立卫生研究院的数据，Wolman病是一种遗传性疾病，导致一种叫做溶酶体酸性脂肪酶(LAL)的酶缺乏，这种酶会分解体内的脂肪。如果没有这种酶，脂肪会在肝脏组织中过度积累，引起腹胀，胃部肿胀，呕吐和肝脏或脾脏肿大，导致危及生命的并发症。

在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中，脂肪堆积，炎症和纤维化对肝脏造成严重伤害，肝脏是帮助身体消化食物和过滤有毒物质的器官。NAFLD和NASH的原因仍在调查中，尽管研究指出某些健康状况会使脂肪肝更容易发生，例如肥胖或胰岛素抵抗。研究还指出，接触某些药物，毒素或疾病是潜在但不太常见的原因。

寻找可能的解决方案

在这项研究中，Takebe及其同事使用11种不同系列的健康和患病多能干细胞来产生复杂的多细胞人肝脏类器官。患病的多能细胞包括从LAL蛋白缺乏的供体培养的细胞。

研究人员用脂肪组织中的脂肪代谢副产物游离脂肪酸处理了类器官。这有助于驱动肝脏脂肪堆积，炎症和纤维化。类器官能够在实验室中逐步，连续地类似于儿童的Wolman病重建肝脏疾病。

由于肝脏疾病在类器官中发展，研究人员使用了极高分辨率的成像技术，称为原子力显微镜。这使他们能够证明和观察器官僵硬的进行性水平，他们说这证实了累积肝纤维化的严重程度。

在得出人类器官中的Wolman病是由LAL缺乏引起的结论后，研究人员能够通过将类器官暴露于重组LAL蛋白来逆转这种缺陷。接下来，研究作者利用早期的研究表明，LAL缺乏导致一种叫做哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的蛋白过度活化，这种蛋白与肝纤维化有关。

先前的研究还表明，mTOR可被称为法尼醇X受体(FXR)的受体蛋白抑制，该受体蛋白在肠和肝细胞的细胞核中起作用。FXR上调和下调控制肝脏脂肪代谢和胆汁酸过程的基因。Takebe和他的同事们决定用一种名为obeticholic acid的FXR激动剂治疗患有Wolman病的人类肝脏类器官。FXR是一种在小肠回肠中合成称为成纤维细胞生长因子19(FGF19)的蛋白质的酸。

FXR处理抑制人肝脏类器官中的脂肪积累并延长其存活期。研究人员表示，这为进一步的临床前试验提供了可能性，以确定FXR治疗是否可能成为治疗Wolman病的适当策略。由于该研究的结果是临床前的并且涉及实验室模型，因此需要进一步研究以证明该研究结果是否适用于患者的临床治疗。