在胎儿发育期间，在母亲的子宫中，人体会形成大多数组织类型。然而，出生后只有一种组织发育：乳腺。这种产奶器官是哺乳动物的一个特征，也是最常见的癌症之一，即乳腺癌，它在一生中影响了美国大约八分之一的女性。

癌细胞可以包括正常生理功能中使用的分子途径，从而对体内造成严重破坏。这就是宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学助理教授Rumela Chakrabarti密切关注乳腺分子机制的原因。

“癌细胞很聪明，”她说。“他们实际上可以劫持正常的细胞机器，以利用它们。我对正常发育以及乳腺癌的发生和发展产生影响的细胞信号感兴趣。“

本周在科学杂志上发表的一篇论文中，Chakrabarti及其同事报告了一个关键的新信号交换，通过调节乳腺干细胞生态位来介导正常的乳腺发育。

这一发现是Chakrabarti在普林斯顿大学博士后研究员开始的多年工作的结果，该研究是她的共同作者，华纳康，华纳 - 兰伯特/帕克 - 戴维斯分子生物学教授，表明乳腺干细胞与巨噬细胞(一种免疫细胞)进行通讯，使用称为δ样配体1(Dll1)的蛋白质，它是Notch信号通路的一部分。他们发现这种分子颤动对于乳腺干细胞的存活至关重要，这会导致乳腺发育。而且由于Notch途径和乳腺干细胞与巨噬细胞之间通讯的其他分子成分与乳腺癌的发生和传播有关，

进入这项工作，科学家们知道存在乳腺干细胞，通过与青春期，怀孕和哺乳有关的变化帮助改造乳房组织。但没有人能够很好地识别它们，或者对它们与周围细胞的相互作用有充分的了解。

作为第一步，Chakrabarti及其同事比较了乳腺干细胞与非干细胞的基因表达谱，发现Dll1是两种细胞类型中差异表达最强的基因之一。归巢后，他们开发了一种小鼠模型，主要在乳腺中缺乏Dll1。在每个生命阶段，这些小鼠都有乳腺发育的问题，而且雌性在分娩后没有产奶。与正常小鼠相比，它们的乳腺干细胞和巨噬细胞也明显减少。

“人们已经确定了影响乳腺发育的其他基因，”Chakrabarti说，“但通常这种缺陷是暂时的，乳腺可能会以某种方式绕过它。有了这个基因，我们发现它无法得到补偿，它影响到每个发育阶段，包括怀孕。“研究人员

使用荷兰Hubrecht研究所的合作者Hans Clevers和纽约大学的Iannis Aifantis开发的其他报告鼠标模型。乳腺干细胞基于相关的荧光颜色，证实Dll1确实是干细胞的标志物，能够产生乳腺中的每种细胞类型。

因为已知Dll1是Notch信号传导的配体，或者是与另一分子结合的分子，所以下一步是找到它的“接收”分子。筛选存在于乳腺环境中的各种细胞类型，它们在巨噬细胞上变窄。纪念Sloan Kettering癌症中心的Ming Li与巨噬细胞中缺失Notch信号的小鼠模型一起工作，他们发现乳腺干细胞依赖于巨噬细胞正常运作。

进一步的基因表达研究阐明了这种关系，表明干细胞使用Dll1与巨噬细胞进行通讯，巨噬细胞释放信号蛋白，如Wnt3,10和16，以支持乳腺干细胞周围的环境，使它们茁壮成长。

Wnt和Notch信号传导参与支持乳腺干细胞生态位的事实提供了一个强有力的线索，即连接干细胞和巨噬细胞的关系和信号通路可能在乳腺癌中起作用，因为这两种途径的异常功能都有以前曾被证明存在于乳腺癌中。

“这是实验室现在正在寻找的地方，”Chakrabarti说。“这些途径如何在乳腺癌中发挥作用?”

如果发现Dll1表达的变化在癌症的早期阶段发挥作用，Chakrabarti说该分子提供了一种有前途的生物标志物和癌症治疗的靶点。作为配体，它可以归零而没有在相同途径中起作用的一些其他类型药物的毒性，其通过抑制受体起作用并且有时具有有问题的副作用。

“实验室对检测癌症的早期变化非常感兴趣，”Chakrabarti说。“这就是我们正在密切关注正常发育和生理学的原因。”她指出，在早期阶段将正常转变为恶性转变是拯救生命的最佳方式。