人体免疫系统与长期持续感染和其他慢性疾病(如癌症)之间的争斗导致长期僵持。随着时间的推移，战争厌倦的T细胞变得疲惫，使细菌或肿瘤成为边缘。

利用来自多个分子数据库的数据，宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员发现了9种不同类型的疲惫T细胞(“Tex”)，这可能对抗慢性感染，自身免疫和癌症有影响。他们本周在Immunity上发表了他们的研究结果。

“精疲力竭的T细胞是一种离散的细胞谱系，已成为慢性感染和癌症的重要免疫治疗靶点，”资深作者，微生物学教授，免疫学研究所所长John Wherry博士说。“现在，我们知道疲惫的T细胞是一组多样化的免疫细胞。”

Wherry的实验室在过去十年中一直在描述这些疲劳细胞群。总体而言，当正常T细胞耗尽时，它们会在其细菌和抗肿瘤能力方面产生缺陷。Tex还在其表面表达抑制性受体蛋白质，阻止关键的生物化学途径，引起基因表达控制的变化，改变代谢以产生抵抗感染和肿瘤的能量，并阻止最佳免疫功能的发展。

针对由Tex表达的这些抑制性受体如PD-1或CTLA-4的新的高效免疫疗法已经在患有黑素瘤和其他疾病的患者中显示出显着的效果，还有可能对抗乳腺癌，卵巢癌和其他癌症。尽管Tex在动物模型中对检查点封锁药物的反应有牵连，但其人类治疗反应或失败的潜在免疫机制目前才得到认真研究。

“疲惫的T细胞非常多样化，所有类型的T细胞都是如此，”Wherry说。“这种纯粹的多样性是人体免疫系统的标志，它必须能够有效地应对个体在一生中可能遇到的每种细菌。”

了解到这一点，宾夕法尼亚大学的团队询问Tex池中的多样性揭示了疾病本身及其在患者体内的过程。他们开发了一种分析方法来研究控制Tex中基因表达的分子，将它们与其他类型的T细胞进行比较，并在病毒载量控制良好的HIV患者血液中的Tex群体中进行比较。

接下来，他们确定了核心耗竭特异性基因，并确定了疾病中由不受控制的疾病和人类肺癌的艾滋病毒群体中的疾病诱导的分子变化。使用该数据，Tex在转录因子和抑制性受体方面分成九个不同的相似表达模式簇。

由于群集与特定疾病类型和进展的关系，该团队的目标是使用Tex群集的签名来评估患者的总体免疫健康状况和对特定疗法作出反应的可能性。“我们希望能够根据患者疲惫的T细胞池及其个体特征来选择和定制免疫疗法，”Wherry说。

在免疫疗法的临床试验中将这种类型的评估应用于耗尽的T细胞可以鉴定更可能从特定类型的组合免疫疗法中受益的患者，并且可以指出响应于感染或癌症的特定类型的耗尽T细胞的潜在机制。