这是三十年来的一项壮举：哈佛大学的化学家们已经实现了一篇新论文所称的“药物发现的里程碑”，其中包括全部合成的软海藻素。已知它是小鼠研究中的一种有效的抗癌剂，并且天然存在于海绵中 - 尽管只有极少量 - 海克力蛋白类的分子非常复杂，以至于它从未在有意义的规模上合成。实验室。

由哈佛大学化学与化学生物学系名誉化学的Morris Loeb教授Yoshito Kishi领导的研究人员现在合成了足量的E7130，一种来自软壳素类的候选药物，首次对其生物学进行了严格的研究。活性，药理学特性和功效，均与日本制药公司Eisai的研究人员合作进行。

该分子经历了异常迅速的发展，并已在日本的一期临床试验中进行测试，并获得哈佛大学技术开发办公室(OTD)颁发给Eisai的许可。该公司希望在适当的时候在美国开始第二次临床试验。

Kishi Lab的成果通过与Eisai进行的为期三年的激烈研究合作完成，今天发表在Scientific Reports上，这是一本开放获取的Nature杂志。该论文报道了高效的软海绵素分子E7130的全合成--11.5克，纯度为99.81% - 并且表征了其作用模式。在临床前研究中，研究小组不仅将其鉴定为微管动力学抑制剂，如先前所认识到的，还将其作为靶向肿瘤微环境的新型药剂。

“我们花了数十年的时间进行基础研究并取得了非常显着的进步，”Kishi说，自1978年以来，他的实验室获得了美国国立卫生研究院国家癌症研究所(NCI)的重要和持续支持，以研究天然产物的合成。 。

通过全合成衍生的完整E7130分子的结构特别难以复制，因为它具有31个手性中心，每个必须正确定向的不对称点。换句话说，大约有40亿种方法可以解决问题。

当33年前日本研究人员首次发现天然产品时，它引起了人们的兴趣。“当时，他们意识到halichondrins看起来非常有效，”Eisai肿瘤学业务组的首席医学创造官兼首席发现官Takashi Owa博士回忆说，他是该论文的合着者。随着时间的推移，NCI研究人员测试了它的微量，它认识到它正在影响细胞分裂所必需的微管的形成。“由于天然产物结构非常独特，许多人对这种作用方式感兴趣，研究人员希望进行临床研究，”Owa解释说，“但缺乏药物供应使他们无法做到这一点。所以30年过去了，非常不幸，但是Kishi教授是该领域的先驱。“

多年来，Kishi Lab采用先进的会聚合成方法，使复杂的分子能够从亚基组装而不是线性构建。另一项创新，现在称为Nozaki-Hiyama-Kishi反应，在组装时保护了高反应性官能团。1992年，Kishi及其同事实现了首次合成一种软海绵素分子(halichondrin B)。该过程需要一系列超过100次化学反应，产生的总收率低于1%。然而，这是一项重大成就，该分子的简化版本艾日布林成为治疗转移性乳腺癌的药物和脂肪肉瘤，现在由Eisai销售。从那时起，Kishi的实验室一直从事有机合成的基础研究，包括发现和开发可在合成后期使用的新反应。

“这是一个前所未有的全合成成就，一个特殊的成就，”Owa说。“没有人能够以10克的规模生产出hlichondrins - 一毫克，就是这样。他们已经完成了一次非凡的全合成，使我们能够启动E7130的临床试验。”“在1992年，合成克数量的一种软海绵素是不可想象的，”Kishi说，“但是三年前我们向Eisai提出了它。有机合成已经发展到这个水平，即使是几年前无法触及的分子复杂性我们非常高兴地看到我们的基础化学发现现在已经能够大规模地合成这种化合物。“

该团队的科学报告论文描述了动物模型中体外和体内研究的结果，这些研究揭示了分子复杂的作用模式。研究小组表明，E7130可以增加肿瘤内CD31阳性内皮细胞，减少α-SMA阳性的癌相关成纤维细胞，这些成纤维细胞可能参与恶性肿瘤的转化。

“Kishi教授的专业知识为我们提供了一个令人兴奋和独特的机会来测试我们系统中的分子，”Owa说。“我从未经历过这种非常有效和快速，成功的合作。只需要三年的合作，就可以从发现阶段到临床开发这样一个复杂的分子，具有非常独特的机制和作用方式。对我而言这是药物开发的一种记录。“