研究人员发现致甲型肝炎致命反应的遗传原因
研究人员发现了一种基因突变,导致一名11岁女孩对甲型肝炎病毒(HAV)感染致命。该研究将于6月18日发表在“实验医学杂志”上,该研究揭示IL18BP基因突变导致机体免疫系统攻击并杀死健康的肝细胞,并表明靶向该途径可以预防患者快速死亡肝功能衰竭对病毒感染的反应。
HAV感染肝脏并且通常导致相对轻微的疾病,在几周或几个月内清除。但多达每200名HAV患者中就有1人患有更严重的反应,称为暴发性病毒性肝炎(FVH),其特征是肝组织快速丧失和灾难性肝功能衰竭,导致毒素释放,从而损害大脑。除非患者接受肝移植,否则病情通常是致命的。
其他肝炎病毒也可引起FVH,但一些患者对感染的严重反应的原因尚不清楚。它通常发生在健康且没有肝病或免疫缺陷病史的儿童和年轻人中。
由纽约洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova教授领导的一个研究小组确定了一名法国11岁女孩在感染HAV后死于FVH。研究人员对女孩的DNA进行了测序,发现她在IL18BP基因的两个拷贝中携带相同的突变,该基因编码一种叫做白细胞介素-18结合蛋白(IL-18BP)的蛋白质。
IL-18BP可以结合并中和白细胞介素-18(IL-18),这是一种强大的“细胞因子”分子,身体响应感染而产生,以激活某些类型的免疫细胞并促进炎症。Casanova及其同事确定,患者IL18BP基因中发现的突变阻止了IL-18BP蛋白中和IL-18。
为了解这可能如何影响身体对HAV感染的反应,研究人员将人肝细胞与自然杀伤(NK)细胞一起培养,这是一种针对病毒感染细胞的免疫细胞。Casanova及其同事发现,在没有IL-18BP的情况下,IL-18增强了NK细胞靶向和杀死肝细胞的能力,无论它们是否感染了HAV。IL-18BP的加入阻断了这种IL-18诱导的毒性,表明IL-18BP通常可以防止对HAV感染的过度反应,但携带该基因突变的患者对FVH敏感。
“我们的研究结果证明了FVH可能由单个基因的先天性错误引起的原理证据,”Casanova说。“人类IL-18BP注射已被批准用于临床,用于与肝脏疾病无关的适应症,并已被提议作为预防对乙酰氨基酚诱导的肝损伤的治疗方法。用IL-18BP中和IL-18可能对由FVH引起的FVH患者有益。 HAV和可能还有其他病毒。“