在出现阿尔茨海默病症状之前的几年，两种破坏性蛋白质在大脑中无声地聚集：β淀粉样蛋白和tau蛋白。淀粉样蛋白块首先积聚，但tau特别有害。只要tau蛋白质出现缠结，脑组织就会死亡，引发混淆和记忆丧失，这是阿尔茨海默氏症的标志。

现在，华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现，这两种蛋白质之间的联系可能存在于脑内免疫细胞中，这些细胞聚集在淀粉样蛋白的团块中。他们报告说，如果免疫细胞萎缩，淀粉样蛋白团块或斑块，会伤害附近的神经元并形成毒性环境，加速头部缠结的形成和扩散。

小鼠和人类的这些发现于6月24日在Nature Neuroscience上发表。他们认为，加强这种免疫细胞(称为小胶质细胞)的活性可以减缓或阻止tau缠结的增殖，并可能延迟或预防阿尔茨海默氏症的痴呆症。

“我认为我们已经发现人们长期以来一直在寻找amyloid和tau之间的潜在联系，”资深作者David Holtzman，医学博士，Andrew B.和Gretchen P. Jones教授和部门主管说。神经内科。“如果你能在那些患有淀粉样蛋白沉积但仍然认知健康的人中打破这种联系，你可能能够在人们出现思维和记忆问题之前阻止疾病进展。”

虽然淀粉样蛋白斑和tau缠结的形成已被认为是阿尔茨海默病发展的关键步骤，但研究人员一直在努力确定两者之间的关系。淀粉样斑块本身不会引起痴呆。许多70岁以上的人的大脑中都有一些淀粉样蛋白斑，其中包括一些像以往一样精神敏锐的人。但淀粉样斑块的存在似乎无情地导致了tau缠结的形成 - 这是阿尔茨海默氏症的真正恶棍 - 而且，直到现在，还不清楚淀粉样蛋白如何驱动tau病理学。

Holtzman及其同事 - 包括首席作者，Holtzman实验室前研究生Cheryl Leyns博士和博士后研究员Maud Gratuze博士以及神经学助理教授Jason Ulrich博士 - 怀疑是小胶质细胞可能是链接。一种名为TREM2的基因中罕见的突变会使患有小胶质细胞的弱且无效的人群，并且将患阿尔茨海默氏症的风险增加两倍至四倍。

作为研究的一部分，研究人员使用易于发展淀粉样斑块的小鼠，并以各种方式修饰其TREM2基因以影响其小胶质细胞的活性。结果是四组小鼠：两组具有功能完全的小胶质细胞，因为它们携带人或小鼠TREM2基因的共同变体，两个携带高风险人TREM2变体的小胶质细胞受损或者没有携带TREM2基因的拷贝。所有。

然后，研究人员用老年痴呆症患者的少量tau为小鼠的大脑播种。人类tau蛋白在小鼠中引发tau合并成淀粉样斑块周围的缠结状结构。

在小胶质细胞减弱的小鼠中，在淀粉样蛋白斑块附近形成的tau缠结样结构比具有功能性小胶质细胞的小鼠更多。进一步的实验表明，小胶质细胞通常形成淀粉样斑块上限，限制了它们对附近神经元的毒性。当小胶质细胞不能完成它们的工作时，神经元会承受更多的伤害，从而形成一种促进形成tau缠结状病变的环境。

此外，研究人员还表明，患有阿尔茨海默病的TREM2突变患者在其淀粉样蛋白斑块附近具有比使用阿尔茨海默氏症但未携带突变的人更多的tau缠结样结构。