称为小胶质细胞的脑细胞充当大脑的垃圾工作人员，对细胞碎片进行了整理。但它们在衰老大脑中的表现不佳有助于神经变性。恢复这种动态平衡的策略是否可以实现?

通过用抗体阻断蛋白质的活性，斯坦福大学医学院的研究人员能够改善衰老小鼠的认知行为。

描述这一发现的论文于4月3日在线发表于“自然”杂志。Tony Wyss-Coray，博士，神经学和神经科学教授，是资深作者。主要作者是MD-PhD学生John Pluvinage。

Wyss-Coray多年来一直在研究导致大脑因年龄增长而失去敏锐度的问题。他研究的一个焦点是一类称为小胶质细胞的脑细胞，它既可作为大脑的免疫细胞，也可作为其垃圾工作人员。小胶质细胞在保持大脑健康方面所做的许多不同的事情包括消除在正常代谢活动过程中累积的细胞碎片和蛋白质沉积物。

平均而言，小胶质细胞的垃圾收集性能在衰老的大脑中减少。为什么会发生这种情况，以及故障垃圾服务实际造成与年龄相关的认知损失的程度尚不清楚。但是，这种或者另一种方式，小胶质细胞不良性能在神经退行性疾病中发挥作用是一个不错的选择，Wyss-Coray说，DH陈教授II和退伍军人事务帕洛阿尔托医疗保健系统的高级研究职业科学家。

“许多基因的高风险变种最近都与阿尔茨海默病有关，我们知道它只在小胶质细胞中活跃于大脑，”他说。“小胶质细胞基因的激活模式在阿尔茨海默病患者和其他神经退行性疾病(包括帕金森病和肌萎缩侧索硬化症)中都是异常的。

“我们认为我们可能已经找到了一种方法，让这些细胞重新回到正常状态，并使它们像我们年轻时一样运作。”

小胶质细胞和其他免疫细胞类型在体内采用的摄取 - 消化程序被称为吞噬作用。该研究使用实验室技术鉴定小鼠基因，其活性损害或增强小胶质细胞吞噬作用，其活性水平随年龄增长或显着增加或减少。

阻断基因的功能

研究人员挑选了大约3,000种编码蛋白质的基因，他们认为这些蛋白质可能是药物靶向的，或者已经成为药物开发的焦点。他们一次一个地阻止了每个基因编码蛋白质的能力。目的是了解每次封锁如何影响培养的小鼠小胶质细胞摄取小颗粒荧光标记乳胶的能力。(较小的小胶质细胞发光，垃圾食用者就越好。)

“这就像检查垃圾运输公司的书籍一样，”Wyss-Coray说。“我们想知道：'这是垃圾车的故障车轮吗?生锈的容器?一个意想不到的垃圾溢出?懒惰或训练不足的员工?或者街道状况不好?'“

在一项平行实验中，研究人员确定这些大约3,000个基因中的哪一个在年轻小鼠海马小胶质细胞中比老鼠更具活性或更低活性。(海马体是大脑结构，大脑两侧各有一个，这对于学习和记忆至关重要。)

令人惊讶的是，当科学家比较两个实验的结果时，他们发现只有一个基因会影响小胶质细胞的吞噬作用及其在小胶质细胞中的活性。随着年龄的增长而大幅改变。较老的小胶质细胞产生了更多的这种基因拷贝 - 代表了该基因是蓝图的蛋白质上调产生 - 比年轻的那样，并且它的功能大大改善了小胶质细胞的吞噬作用。

“现在我们有一个试探性的怀疑，一个从未涉及小胶质垃圾清除的基因，”Wyss-Coray说。因此，他们专注于这个名为CD22的基因，这种基因在小鼠和人类身上都有发现。

在后续实验中，CD22蛋白在老年小鼠小胶质细胞表面上的发生率是年轻小鼠小胶质细胞的3倍，证实了基因活性的发现。这些蛋白质可被抗体阻断，这些分子与特定蛋白质结合并可在实验室中产生。抗体体积庞大，不易穿透细胞，但它们非常适合靶向细胞表面蛋白。

注射抗体

Wyss-Coray的团队将CD22蛋白的抗体注射到小鼠大脑一侧的海马体内。他们还注射了类似的抗体，这些抗体不能与CD22结合到另一侧的海马体中。

与抗体一起，科学家们给予了荧光标记的髓鞘。这种物质覆盖了许多神经细胞，为此提供绝缘。但是，髓鞘碎片在衰老的大脑中积聚，并且已被证明压倒了小胶质细胞清除它的能力。

Wyss-Coray及其同事发现，48小时后，他们注射到小鼠海马体中的髓鞘位在他们施用CD22阻断抗体而不是“假”抗体的一侧远没那么普遍。

“小胶质细胞是小鼠大脑中唯一真正表达CD22蛋白的细胞，所以这种差异可能是由于CD22阻断抗体对小胶质细胞的影响，”Pluvinage说。

研究人员进行了类似的实验，取代了一种叫做β-淀粉样蛋白的蛋白质，这种蛋白质在大脑中的积聚是阿尔茨海默病的标志，而α-突触核蛋白是另一种与帕金森病相似的蛋白质。在这两种情况下，暴露于CD22阻断抗体的小胶质细胞在摄取神经变性相关物质方面胜过大脑另一侧的同伴。

然后，研究人员将暴露时间从48小时延长到整整一个月。他们重新配置了他们的注射技术，在此期间在大脑两侧提供连续的CD22阻断抗体输注。除了与早期研究结果一致的大量研究结果外，Wyss-Coray的研究小组观察到接受这些输注的老鼠在两种不同的学习和记忆测试中表现优于同龄的对照小鼠，这些测试通常用于评估小鼠的认知能力。

“小鼠变聪明了，”Wyss-Coray说。“阻断他们的小胶质细胞上的CD22使他们的认知功能恢复到年轻小鼠的水平。CD22是我们认为可用于治疗神经退行性疾病的新靶点。“