您的位置:首页 >Nature杂志 > 生理学 >

LOXO-195有望抵抗对第一代治疗具有获得性抗性的肿瘤

导读 亚特兰大 - 研究性抗癌治疗药物LOXO-195(现称为BAY 2731954),针对称为TRKs的蛋白质家族,具有安全性,耐受性,并且在患有实体肿瘤且患...

亚特兰大 - 研究性抗癌治疗药物LOXO-195(现称为BAY 2731954),针对称为TRKs的蛋白质家族,具有安全性,耐受性,并且在患有实体肿瘤且患有NTRK基因融合的患者中显示出临床活性的迹象。根据参加I期临床试验和美国食品药品管理局(FDA)扩展获取计划的患者的结果,这些患者对其他TRK靶向疗法产生了抗药性,该计划于3月29日至4月的AACR年会2019年呈现3。

纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心早期药物开发服务中心负责人David Hyman医师表示,“导致TRK蛋白活性增强的NTRK基因融合体可在多种癌症类型中检测到”。“虽然这些基因定义的癌症很罕见,约占美国诊断的所有癌症病例的0.5%,但很高比例的患者对TRK抑制剂治疗有反应,包括11月获FDA批准的larotrectinib [Vitrakvi]治疗。 2018。

“不幸的是,大多数最初反应的肿瘤最终会对第一代TRK抑制剂如拉罗他替尼产生耐药性,”Hyman继续说道。“这通常是因为肿瘤已经在NTRK中获得了突变,降低了治疗剂阻断TRK活性的能力。”

Hyman解释说,LOXO-195是下一代TRK抑制剂,即使肿瘤已经获得NTRK抗体突变,也能够阻断TRK活性。

“我们的初步数据显示,在使用先前的TRK抑制剂治疗期间,LOXO-195可引起NTRK融合阳性癌症患者获得NTRK耐药突变的患者的反应,”Hyman说。“这些数据表明,对于癌症对第一代TRK抑制剂有抗药性的患者,LOXO-195最终可能是一种有意义的治疗方法。”

截至2018年12月3日,有20名患者通过I期临床试验接受了LOXO-195,11名患者通过FDA扩大接入单一患者协议接受了第二代TRK靶向治疗。所有患者,包括7名儿童和24名成人,之前曾接受过至少一种第一代TRK靶向治疗。

截至2018年12月3日,29名患者可评估其反应。根据RECIST 1.1标准评估,10名患者(34%)有确认的完全或部分反应。

当研究人员根据对第一代TRK抑制剂产生耐药性的机制分析数据时,他们发现20名患者中有9名(45%)的肿瘤被确定为通过获得NTRK基因突变而变得具有抗性,因此有一个完整或部分响应。确定其肿瘤已被TRK非依赖性机制产生抗性的三名患者中没有一名对LOXO-195有反应。

“我们很高兴看到响应数据与我们根据我们对这些患者中发现的耐药机制的生物学理解所预期的一致,”Hyman说。“我们看到肿瘤已经获得突变的患者的反应导致肿瘤维持对TRK生长和存活的依赖,并且对于肿瘤已经获得突变导致肿瘤独立于TRK的患者没有反应。

“鉴于我们的早期数据有多么有希望,我会鼓励患有第一代TRK抑制剂治疗后疾病进展的患者寻求测试下一代TRK抑制剂的临床试验,”Hyman补充说。

在I期临床试验中,测试了一系列剂量的LOXO-195,每日32mg至150mg,每日两次。Hyman表示,观察到的毒性与TRK抑制的预期副作用一致。无论研究者归因,最常见的不良事件是头晕/共济失调,恶心/呕吐,贫血,肌痛,腹痛,疲劳和淋巴细胞减少。儿童和成人都在进行剂量选择。

根据Hyman的说法,该研究的主要局限性是迄今为止接受治疗的患者数量较少,而且部分患者通过FDA扩大的单一患者接受治疗方案治疗,这意味着这些患者的数据收集完整性低于对于参加临床试验的患者。

免责声明:本文由用户上传,如有侵权请联系删除!