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新型药剂可翻转神经元中的垃圾处理还可以消除小鼠中有毒的脑蛋白

导读 芝加哥-乔治敦大学医学中心的神经科学家说,他们已经开发并测试了一种能减少帕金森氏症和阿尔茨海默氏病动物模型中有毒蛋白质堆积并改善认...

芝加哥-乔治敦大学医学中心的神经科学家说,他们已经开发并测试了一种能减少帕金森氏症和阿尔茨海默氏病动物模型中有毒蛋白质堆积并改善认知和运动行为的药物。

该小组将在10月22日于芝加哥举行的神经科学学会年会上以口头陈述的形式,介绍他们关于该药剂CM101(也称为BK40143)的发现。

CM101的工作原理是打开神经元的“垃圾处理”系统,该系统旨在消除不需要的和有毒的蛋白质,例如tau和淀粉样β-42,以及在阿尔茨海默氏病中常见的其他化合物以及在帕金森氏症中经常发现的α-突触核蛋白。疾病。

“极低剂量的CM101每天会在脑神经元的垃圾处理系统中翻转数小时,足以为细胞中的神经毒性蛋白质提供一点饱餐。随着时间的流逝,神经元中的这种堆积开始清除。” Georgetown Neurology副教授Charbel Moussa,MBBS,博士说,该研究的高级作者兼GUMC转化神经治疗计划主任。

这项工作是Moussa研究的继续,该研究涉及称为酪氨酸激酶抑制剂的药物如何产生这种反应并可能阻止神经退行性疾病。他的工作导致了使用两种酪氨酸激酶抑制剂的重新用途的癌症药物-尼洛替尼和波舒替尼的临床试验。

与治疗清除神经元蛋白质堆积所需的剂量相比,这两种药物的治疗白血病和其他血液癌症的剂量高出10倍。

该研究的第一作者,博士候选人艾伦·福勒(Alan Fowler)表示:“采用这些高剂量的主意是,控制细胞分裂或增殖,同时保持垃圾处理超时工作,将焚化迅速分裂的细胞。这些癌细胞会吞噬自己。”在穆萨的实验室里。

CM101的新进展反映了Moussa实验室的研究成果,该研究阐明了受不同酪氨酸激酶(TK)抑制剂影响的不同途径。

TK酶存在于大多数细胞类型中,并具有许多功能,包括细胞信号传导,生长和分裂。

研究人员发现尼罗替尼和波舒替尼抑制了许多不同的TK,包括阿伯森(Abelson)和盘状结构域受体1和2(DDR)。但是,更深入的测试表明,DDR可能是开启受神经变性影响的脑细胞中垃圾处理的主要关键,Fowler解释说。

与化学教授克里斯蒂安·沃尔夫(Christian Wolf)和他在乔治城大学医学化学共享资源中心的团队合作设计和合成的新化合物CM101,专门用于抑制DDR1和2。

穆萨说:“我们正在将TK抑制剂药物用于神经退行性疾病,其中绝大多数具有脑细胞毒性。”“我们的研究表明,这种策略适用于患病但仍然至关重要的神经元,可以重新编程。”

尼罗替尼和波舒替尼均正在针对神经退行性疾病的临床试验中进行研究。

“这种药物已经在几种神经退行性疾病的动物模型中进行了广泛的测试,它是一个值得在首次人类试验中进行研究的很好的候选药物。到目前为止,我们已经证明该药物具有清除动物神经毒性蛋白的优异功效。与同类药物相比,我们确定了DDRs是优先的最佳药物靶标。下一步是研究药物毒性,以获得对人类应用的监管许可。

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