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前列腺癌骨转移通过产生TGF-β阻碍了免疫治疗

导读 休斯顿-得克萨斯大学安德森分校的研究人员称,前列腺癌扩散到骨骼后会触发骨骼组织破坏,进而阻止T细胞的发育,从而破坏免疫检查点抑制剂的...

休斯顿-得克萨斯大学安德森分校的研究人员称,前列腺癌扩散到骨骼后会触发骨骼组织破坏,进而阻止T细胞的发育,从而破坏免疫检查点抑制剂的有效性,而T细胞的发育对于成功治疗至关重要癌症中心细胞研究报告。

由MD Anderson生殖泌尿医学肿瘤学和免疫学教授Padmanee Sharma博士领导的研究小组解释了为什么免疫疗法在很大程度上不能成功治疗前列腺癌骨转移,并指出了可能逆转前列腺癌的可能组合。抵抗性。

他们的发现还强调了需要以不同的眼光看待转移性癌症。

沙尔玛说:“我们倾向于认为第四阶段的疾病是统一的,但并非一律如此。”“我们需要对转移的不同部位的免疫微环境更加谨慎,以便在我们开发治疗方法时考虑到那些微环境中的不同免疫反应。”

研究指向抗TGF-β,抗CTLA-4组合

研究小组发现,由肿瘤引起的骨骼破坏导致大量生成转化生长因子-β(TGF-β),该蛋白可导致辅助性T细胞极化为Th17 CD4细胞,而不是触发TGF-β的Th1 CD4效应细胞。抗肿瘤免疫反应。

将抗TGF-β治疗与CTLA-4检查点抑制剂对T细胞的结合抑制了小鼠模型中骨转移的生长。Sharma说:“我们正在努力开发抗CTLA-4和抗TGF-β联合治疗转移性前列腺癌的临床试验。”

大多数患有前列腺癌的男性的癌症进展为转移性去势抵抗性疾病,这种疾病几乎一律致死。患有第4期前列腺癌的男性中约70-80%会发生骨转移。尽管Sharma及其同事的最新研究表明,抗CTLA-4(ipilimumab)和抗PD-1(nivolumab)检查点抑制剂的组合可以帮助某些患有4期前列腺癌的男性,但它在抵抗骨转移方面大为失败。

为了理解这个问题,Sharma的团队首先检查了患者治疗前后的骨髓,以获取有关治疗耐药性的线索。他们进一步研究了在转移性前列腺癌的小鼠模型中的观察结果,并测试了联合疗法-人们对研究结果的“反向翻译”。

Th1 CD4 T细胞的缺乏

当它起作用时,免疫检查点封锁会扩展Th1 CD4效应细胞,从而导致杀伤CD8 T细胞的活化和长期记忆细胞的产生。

研究小组在依匹木单抗治疗的患者的软组织中发现了大量Th1效应子,但这些关键细胞在骨骼中基本不存在,而是在其中发现了大量Th17细胞。

夏尔马指出:“重要的是这里没有Th1细胞。”细胞因子将辅助细胞极化为不同类型,在骨骼微环境中它们会产生大量Th17细胞。Th17细胞的功能尚不清楚。

该小组开发了两种转移性疾病的小鼠模型-一种代表骨转移,另一种代表原发性前列腺癌或软组织转移的皮下模型。

与在人类中一样,使用ipilimumab和nivolumab联合治疗可缩小肿瘤并延长具有软组织转移的小鼠的存活期,但对肿瘤和骨转移瘤的存活率影响很小。

治疗使肿瘤浸润的CD4和CD8 T细胞在软组织和骨骼中均扩散,但未能抑制骨骼肿瘤的生长。T细胞的大规模细胞分析表明了原因。骨肿瘤中的CD4 T细胞仅属于Th17和调节性T细胞(Treg)谱系。Tregs抑制免疫反应。没有Th1效应细胞。

在皮下模型中,在治疗前检测到Th1效应子,然后在治疗后显着增加,而Th17和Tregs降低。

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