癌症是一种通常由基因突变驱动的疾病。随着研究人员更多地了解这些基因及其编码的蛋白质，他们正在寻找更智能的药物来瞄准它们。最终目标是找到阻止癌细胞失控的方法，从而阻止肿瘤的生长和扩散。

现在，斯克里普斯研究所的研究人员正在报告一种创新的方法来筛选潜在的抗癌药物。该技术利用称为球状体的微小的三维球状聚集体。这些结构可用于使用称为高通量筛选的技术快速查询数百甚至数千种化合物。事实上，通过使用这种方法，该团队已经确定了一种重要癌症基因的潜在药物。结果发表在Oncogene杂志上。

“这项研究的重要之处在于，我们能够使用一种更具生理相关性的癌细胞进行研究，并更好地概括这些细胞如何在体内出现，”Lead Identification Discovery Biology and High主任Timothy Spicer说。 Scripps Research佛罗里达校区的吞吐量筛选和该研究的相应作者之一。

“到目前为止，大多数用于筛选抗癌药物的研究都使用了平板上生长的细胞，”Scripps Research的HTS化学与技术主管兼该研究的共同作者之一Louis Scampavia补充道。“通过这些三维球体，我们可以更接近地模拟生物组织中发现的东西。”

球状体的直径为100至600微米 - 相当于几张纸的厚度。与通常用于筛选药物的单层细胞形成对比，这些细胞通常以相同的速率生长，因为它们获得相同的氧气和营养物质，球体模仿肿瘤中可能发生的情况：一些细胞在外面还有一些在里面。

在新论文中，研究人员专注于一种名为KRAS的癌症驱动蛋白。发现KRAS基因和相关RAS基因家族的其他成员在几乎三分之一的癌症中发生突变。它们在肺癌，结肠直肠癌，尤其是胰腺癌中很常见。事实上，高达90%的胰腺癌是由KRAS突变驱动的，研究人员使用胰腺癌细胞系进行本研究。

“在过去，KRAS一直是一种非常棘手的蛋白质目标。人们已经花费了数十年的努力，但到目前为止还没有取得什么成功，”Scripps Research Medicine教授，另一位共同通讯作者Joseph Kissil博士说。 。“KRAS蛋白质相对较小，而且很难直接攻击它。但是我们在本研究中使用的筛选方法使我们能够以不同的方式提出问题。”

研究人员进行了所谓的表型筛选，这意味着他们正在寻找对细胞生长有影响的药物，但对于它们如何起作用并没有先入为主的想法。“我们以无偏见的方式来到这里，”基西尔解释道。“我们并没有试图设计一些东西来攻击KRAS蛋白质的特定部分。我们只是寻找能够驱动细胞生长的某些途径的东西。”

研究人员在新论文中报告说，他们已经确定了一种以前不知道会影响KRAS的化合物，称为Proscillaridin A.该化合物类似于一类用于治疗某些心脏病的药物。虽然该团队表示这种特殊药物不太可能被开发为癌症治疗药物，但它验证了使用球状体进行药物筛查的方法。“我们不太可能使用标准的2-D方法发现这种联系，”Scampavia说。

“从我们的角度来看，这是一项原理论证研究，”Kissel补充道。“它表明你可以查看已被批准用于治疗其他疾病的药物库，并找到可能对癌症有效的药物。理论上，你可以将这种筛选方法用于任何一系列癌细胞，