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Nature子刊:英国学者设计全新微蛋白结构

摘要 : 2016年5月22日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Chemical Biology》杂志在线发表了英国布里斯托大学Derek N Woolfson研究员和Emily G Baker研究员的一篇研究论文,论文报道研究组设计出一种比天然蛋白小很多的微蛋白

2016年5月22日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Chemical Biology》杂志在线发表了英国布里斯托大学Derek N Woolfson研究员和Emily G Baker研究员的一篇研究论文,论文报道研究组设计出一种比天然蛋白小很多的微蛋白,借此可以对蛋白质形成折叠结构并保持稳定的分子作用力“一探究竟”,为设计生物医药所需的微小蛋白和微小分子等基本结构开辟了全新路径。

天然蛋白质具有一系列至关重要的生物功能,比如帮助植物将光能转换成糖分,帮助人类将氧气从肺部运往肌肉,帮助糖类与氧气结合以提供肌肉正常活动所需的能量等。为执行这些任务,蛋白质必须折叠成特定的3D结构,即氨基酸按照一定序列形成肽链,再将肽链中疏水性残基包裹进分子内部,折叠成具有活性的3D结构。但经过数十年的努力,科学家们仍没有详细理解蛋白质折叠的过程,以及蛋白质结构如此稳定的背后机制。

现在,布里斯托团队的最新研究有望解决这一难题。他们让两种蛋白质结构——α螺旋和聚脯氨酸Ⅱ螺旋结合,形成“PPα”微蛋白。接着,他们将这一微蛋白进行“拆解”发现,两种螺旋结构相互缠绕后,其内氨基酸能通过“纽扣作用”紧密结合在一起。

研究团队用非天然氨基酸取代“PPα”内部分氨基酸后还发现,除了疏水性作用外,微蛋白保持结构稳定还与CH-π作用息息相关,即一种螺旋的CH基团与另一种螺旋内的芳环基团之间存在相互作用。他们也在数千种天然蛋白质结构中发现了这种CH-π作用,这意味着,CH-π作用为开发新药提供了新的潜在靶点。

Emily G Baker博士认为,他们的新研究不仅对蛋白质折叠和稳定的基础性研究意义重大,还能指导科学家设计改造出全新的蛋白质和药物分子,为生物技术和生物医药应用开辟前所未有的研究路径。

原文链接:

Engineering protein stability with atomic precision in a monomeric miniprotein

原文摘要:

Miniproteins simplify the protein-folding problem, allowing the dissection of forces that stabilize protein structures. Here we describe PPα-Tyr, a designed peptide comprising an α-helix buttressed by a polyproline II helix. PPα-Tyr is water soluble and monomeric, and it unfolds cooperatively with a midpoint unfolding temperature (TM) of 39 °C. NMR structures of PPα-Tyr reveal proline residues docked between tyrosine side chains, as designed. The stability of PPα is sensitive to modifications in the aromatic residues: replacing tyrosine with phenylalanine, i.e., changing three solvent-exposed hydroxyl groups to protons, reduces the TM to 20 °C. We attribute this result to the loss of CH–πinteractions between the aromatic and proline rings, which we probe by substituting the aromatic residues with nonproteinogenic side chains. In analyses of natural protein structures, we find a preference for proline–tyrosine interactions over other proline-containing pairs, and observe abundant CH–π interactions in biologically important complexes between proline-rich ligands and SH3 and similar domains.

来源: Nature Chemical Biology 浏览次数:0

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