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Nature:胶原蛋白影响长寿?

摘要 : Joslin糖尿病中心的科学家们在一毫米长的线虫中进行了衰老研究。他们发现,延长寿命的不同方法(比如热量限制和雷帕霉素治疗)都会影响胶原和其他细胞外基质蛋白(ECM)的表达,细胞外基质是为组织、器官和骨骼提供支持的重要框架。相关论文发表在12月15日的《自然》(Nature)杂志上。

 Nature:胶原蛋白影响长寿?

Joslin糖尿病中心的科学家们在一毫米长的线虫中进行了衰老研究。他们发现,延长寿命的不同方法(比如热量限制和雷帕霉素治疗)都会影响胶原和其他细胞外基质蛋白(ECM)的表达,细胞外基质是为组织、器官和骨骼提供支持的重要框架。相关论文发表在12月15日的《自然》(Nature)杂志上。

这项研究为人们提供了重要的新线索,有助于开发更好的药物延缓衰老,治疗与衰老有关的各种慢性病。

“为了研究目前几种主要的长寿策略,我们对线虫进行了遗传学、营养学和药物干涉。研究显示,这些干涉提高了胶原和其他ECM基因的表达,促进了ECM的重塑,”文章的通讯作者之一T. Keith Blackwell说。“事实上,过表达一些这样的基因,的确能使线虫活得更长一些。”

这项研究指出,胶原和其他ECM成分的生产,对于线虫的寿命非常关键。这意味着促进ECM重塑将能延缓人体衰老,Dr. Blackwell说。线虫是研究衰老的理想模型,因为它寿命短而且很容易进行基因操作。(延伸阅读:Cell子刊新发现:microRNA加工影响长寿)

胶原是结缔组织的主要结构蛋白,约占人体蛋白质总量的三分之一。“到处都有胶原,它们就像是组织的脚手架,为组织赋予弹性和强度,”Dr. Blackwell说。

ECM结构会随着年龄增长而逐渐衰退,胶原也被认为与多种人类疾病有关,包括糖尿病并发症、心血管疾病、骨病和肾病。此前的衰老研究大多针对那些保护细胞或再生细胞的机制,而这项研究认为一切都和ECM联系在一起。“这是一个非常重要的发现,能影响到许多领域,”Joslin糖尿病中心的首席科学家George King评论道。

Joslin团队在线虫中建立了feast-and-famine两种生活方式,并由此解析了两个关键的分子通路。这两个通路都与胰岛素和IGF-1(insulin-like growth factor 1)有关,IGF-1是一种分子结构很类似胰岛素的激素。其中一条通路能让线虫休眠,以便更好的耐受极端温度、食物匮乏和其他压力,当条件改善之后线虫能够恢复正常生活。另一条通路与人类更为接近,需要激活SKN-1基因。SKN-1是一个控制许多压力防御机制的主调控子,相当于人类调控子Nrf1/2/3。

“在衰老过程中,机体组织的维持日益退化,”文章的第一作者Collin Ewald说。“衰老研究的最终目标是在确保健康的同时延长人类寿命。其他实验室在线虫中进行长寿研究时,也曾检测到胶原基因的高水平表达。但这些研究主要关注的是细胞内部程序,并没有深入研究这一现象。”

此前的研究表明,通过药物或基因改造延长小鼠寿命时,会使其肌腱更强壮也更有弹性。这项研究首次检验了ECM重塑抵御衰老的可能性,为人们开启了长寿研究的新方向。在此基础上,研究者们将能开发出更好的药物延缓衰老和治疗慢性病。

原文标题:Dauer-independent insulin/IGF-1-signalling implicates collagen remodelling in longevity

原文摘要:Interventions that delay ageing mobilize mechanisms that protect and repair cellular components, but it is unknown how these interventions might slow the functional decline of extracellular matrices, which are also damaged during ageing. Reduced insulin/IGF-1 signalling (rIIS) extends lifespan across the evolutionary specctrum, and in juvenile Caenorhabditis elegans also allows the transcription factor DAF-16/FOXO to induce development into dauer, a diapause that withstands harsh conditions1, 2. It has been suggested that rIIS delays C. elegans ageing through activation of dauer-related processes during adulthood2, but some rIIS conditions confer robust lifespan extension unaccompanied by any dauer-like traits1. Here we show that rIIS can promote C. elegans longevity through a program that is genetically distinct from the dauer pathway, and requires the Nrf (NF-E2-related factor) orthologue SKN-1 acting in parallel to DAF-16. SKN-1 is inhibited by IIS and has been broadly implicated in longevity, but is rendered dispensable for rIIS lifespan extension by even mild activity of dauer-related processes. When IIS is decreased under conditions that do not induce dauer traits, SKN-1 most prominently increases expression of collagens and other extracellular matrix genes. Diverse genetic, nutritional, and pharmacological pro-longevity interventions delay an age-related decline in collagen expression. These collagens mediate adulthood extracellular matrix remodelling, and are needed for ageing to be delayed by interventions that do not involve dauer traits. By genetically delineating a dauer-independent rIIS ageing pathway, our results show that IIS controls a broad set of protective mechanisms during C. elegans adulthood, and may facilitate elucidation of processes of general importance for longevity. The importance of collagen production in diverse anti-ageing interventions implies that extracellular matrix remodelling is a generally essential signature of longevity assurance, and that agents promoting extracellular matrix youthfulness may have systemic benefit.


来源: Nature 浏览次数:184

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