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两项研究发现骨髓增殖性肿瘤的一种新奇现象

摘要 : 两项研究发现,钙网蛋白(CALR)中的突变发生在大多数JAK2未被激活(JAK2-疾病)的MPN患者中。这些改变是否对治疗有任何影响将很有趣。相关文章发表于2014年1月24日的《Nature Reviews Cancer》杂志上。
Nature子刊:两项研究发现骨髓增殖性肿瘤的一种新奇现象

两项研究发现骨髓增殖性肿瘤的一种新奇现象

两项研究发现,钙网蛋白(CALR)中的突变发生在大多数JAK2未被激活(JAK2-疾病)的MPN患者中。这些改变是否对治疗有任何影响将很有趣。相关文章发表于2014年1月24日的《Nature Reviews Cancer》杂志上。

原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化是常见的骨髓增殖性肿瘤(MPNS)类型。Janus激酶2(JAK2)的突变活化与50%-60%的MPN事件联系在一起;另外大约30%的MPN事件的根本原因却依然是未知的。两篇论文如今说,钙网蛋白(CALR)中的突变发生在大多数JAK2未被激活(JAK2-疾病)的MPN患者中。

Jennie Vallis/NPGKlampfl等人完成了来自6位原发性骨髓纤维化病人匹配样本的全外显子组测序,进而发现CALR突变出现在全部的肿瘤样本中。其中的两个样本被删除了外显子9(一个52bp删除被归类为1型突变),并且4个样本在外显子9中具有一个5bp的插入物(2型突变)。此外,CALR突变病人,包括那些来自一个额外群体的病人,在88%的JAK2-MPN中都发生了JAK2-和CALR突变。

总的来看,Klampfl等人发现了36个不同的CALR突变(大部分是1型和2型突变),所有这些导致了一个移码替代阅读框1,它被预测能够改变羧基末端结构域。1型突变与原发性骨髓纤维化大大相关,这意味着两类突变可能具有不同的影响。一类1-突变蛋白的外源表达赋予白介素-3(IL-3)朝向细胞的独立生长,这似乎是由JAK-信号传感器和转录5(STAT5)信号的催化剂的激活所导致的。

总而言之,作者调查了1,215名原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化患者;其中23.5%的病人具有CALR突变,并且相比那些JAK2+疾病患者,具有CALR+疾病的患者具有更长的总生存期。

在另一篇论文中,Nangalia等人完成了151个MPN样本的全外显子组测序,并且在31名JAK2-原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化病人中的26人中,发现了CALR外显子9插入物和缺失;类似的结果也被发现于一个更大的人群中。1型和2型突变是最常见的,并且1型突变又在原发性骨髓纤维化样本中最为常见。

有趣的是,这些作者发现,与JAK2+疾病相比,CALR+原发性血小板增多症具有一个对骨髓纤维化的更高的转化发生率。更多的分析也表明,CALR突变发生在造血干细胞隔室,并且这是5名接受实验的病人中的早期事件,这意味着它可能是一个驱动突变。

Nangalia等人发现了19个不同的CALR突变,并且他们还预测每种突变影响了羧基端结构域。这些突变被预测导致了一种KDEL基序的缺失,后者能够在内质网中进行定位,并变化的影响了这一结构域的酸性。

然而,1型和2型CALR突变的外源表达在HEK 293T细胞中揭示了CALR的亚细胞定位并不受突变影响,因此,还需要进行更进一步的研究以确定为什么CALR的1型和2型突变是致癌的。

总而言之,这些论文被添加到MPN改变的潜在原因列表当中。发现这些改变是否对治疗有任何影响将很有趣。

 

原文链接:Seek and you shall find...

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