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细胞应激传感器是如何维持免疫细胞的自我平衡

摘要 : 两项研究发现,未折叠蛋白反应(UPR)的成分在调节CD8α+常规树突状细胞(cDCs)和浆细胞存活中的新功能。相关文章发表于2014年1月19日的《Nature Immunology》杂志上。

两项研究发现,未折叠蛋白反应(UPR)的成分在调节CD8α+常规树突状细胞(cDCs)和浆细胞存活中的新功能。相关文章发表于2014年1月19日的《Nature Immunology》杂志上。

Nature子刊:细胞应激传感器是如何维持免疫细胞的自我平衡

EyeWire/Getty ImagesUPR是一种生理反应,从而帮助细胞处理由未折叠蛋白在内质网(ER)中的积聚所引发的细胞压力。肌醇所需跨膜蛋白激酶/核酸内切酶1α(IRE1α)是一种UPR的引发剂,并通过一个mRNA剪接事件激活转录因子X盒结合蛋白1(XBP1)。Osorio等人发现, IRE1α在DC中——最明显的是CD8α+ cDC——以稳态被组成性激活。

此外,所有的DC子集表达了叠接的Xbp1 mrna,在CD8α+ cDCs中具有最高的表达水平。明显的是,cDCs中IRE1α和XBP1的稳态激活发生在与UPR有关的其他分子缺乏激活的情况下。

Xbp1的DC特定删除并没有影响cd8α+ cDCs的分化,但这些细胞具有一个反常的ER结构,尽管ER的分泌途径依然保持功能。这意味着XBP1的一般激活——缺乏ER应激反应的一种常见激活——在这些细胞中是ER体内平衡所必须的。

与对照组相比,基因编码整合素β2(CD11c的一个成分)和分子的表达涉及的抗原呈递(包括TAP-结合蛋白)在XBP1-缺陷CD8α+ cDCs中更少了,但在XBP1-缺陷CD11b+ cDCs中却不是这样。与此保持一致的是,XBP1-缺陷CD8α+ cDCs(但不是XBP1-缺陷CD11b+ cDCs)具有较低水平的CD11c表面表达,以及受损的细胞关联抗原交叉递呈。

除了裂开XBP1,IRE1α能够在一个名为调节IRE1α缺陷衰败(RIDD)的过程中劈开其他mRNA基底。XBP1缺陷在CD8α+ cDCs的RIDD中导致了一种补偿性的增长,并且这被指出对CD11c的较低水平表达,以及CD8α+ cDCs的交叉递呈缺陷负有责任。这些数据表明,IRE1α–XBP1轴调节了CD8α+ cDCs在稳态中的表型及交叉递呈功能。

由Saini等人进行的研究着眼于IRE1α–XBP1轴在浆细胞存活中扮演的角色。XBP1被发现能够导致诱导型一氧化氮合酶(iNOS;被NOS2所编码)的合成,并且在几种不同的试验系统中,作者发现,iNOS缺陷并没有影响浆细胞发育,但大大牵扯到新产生浆细胞的存活。白介素-6(IL-6)和APRIL(一种增殖诱导配体)在骨髓中向浆细胞提供了存活信号,但NOS2–/–浆细胞却不能对这些存活因子做出响应。这表明,iNOS在一些浆细胞存活路径中是一个中间物。与此一致的是,IL-6被发现在野生型浆细胞中诱导了NOS2转录。

更进一步的研究表明,iNOS对浆细胞存活的积极效应包括通过一个依赖于一氧化氮、可溶的鸟苷酸环化酶和环磷鸟苷GMP(cGMP)的路径激活蛋白激酶G(PKG)。此外,NOS2–/–浆细胞存活的匮乏与较低水平的Xbp1表达以及在mRNA水平的其他UPR成分,以及增强的胱门蛋白酶活化有关。这两种效应都被指出与PKG活化有关。因此,新产生的浆细胞的存活与由iNOS导致的一个可溶的鸟苷酸环化酶–cGMP–PKG路径的激活有关,而iNOS调节了UPR,并抑制了胱门蛋白酶活化。

总的来看,这些研究展现了UPR的成分如何是保持cDCs和浆细胞的自我平衡功能所必须的。

原文摘要:

The unfolded-protein-response sensor IRE-1αregulates the function of CD8α+ dendritic cells

Fabiola Osorio, Simon J Tavernier, Eik Hoffmann, Yvan Saeys, Liesbet Martens, Jessica Vetters, Iris Delrue, Riet De Rycke, Eef Parthoens, Philippe Pouliot, Takao Iwawaki, Sophie Janssens & Bart N Lambrecht

The role of the unfolded protein response (UPR) and endoplasmic reticulum (ER) stress in homeostasis of the immune system is incompletely understood. Here we found that dendritic cells (DCs) constitutively activated the UPR sensor IRE-1α and its target, the transcr-ption factor XBP-1, in the absence of ER stress. Loss of XBP-1 in CD11c+ cells led to defects in phenotype, ER homeostasis and antigen presentation by CD8α+ conventional DCs, yet the closely related CD11b+DCs were unaffected. Whereas the dysregulated ER in XBP-1-deficient DCs resulted from loss of XBP-1 transcr-ptional activity, the phenotypic and functional defects resulted from regulated IRE-1α-dependent degradation (RIDD) of mRNAs, including those encoding CD18 integrins and components of the major histocompatibility complex (MHC) class I machinery. Thus, a precisely regulated feedback circuit involving IRE-1α and XBP-1 controls the homeostasis of CD8α+conventional DCs.

Inducible nitric oxide synthase is a major intermediate in signaling pathways for the survival of plasma cells

Ankur S Saini, Gautam N Shenoy, Satyajit Rath, Vineeta Bal & Anna George

 

While a number of extrinsic factors are known to promote the survival of plasma cells (PCs), the signaling intermediates involved remain poorly characterized. Here we identified inducible nitric oxide synthase (iNOS) as an intermediate that supported the survival of PCs. PCs deficient in iNOS (Nos2−/− PCs) showed enhanced death in vitro, after transfer into congenic adoptive hosts, and in chimeras made with wild-type and Nos2−/− bone marrow. The iNOS-mediated protection involved activation of protein kinase G and modulation of endoplasmic reticulum stress components. Activation of caspases was also diminished. We found that iNOS was required for PCs to respond to some prosurvival mediators associated with bone marrow stromal cells and that at least one mediator, interleukin 6, fed directly into this pathway by inducing iNOS.

来源: Nature Immunology 浏览次数:54

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