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组织的几何形状如何影响细胞在体内的运动

细胞在我们体内不断移动,执行对组织发育,免疫反应和总体健康至关重要的多种操作。这种热潮是由对细胞迁移感兴趣的科学家长期研究的化学线索引导的。

为了更好地理解这一现象,由加州大学圣塔芭芭拉分校杰出教授丹尼斯·蒙特雷(Denise Montell)领导的生物学家和物理学家团队研究了生物环境的几何形状对细胞运动的影响。利用数学模型和果蝇,研究人员发现物理空间对细胞迁移具有很大的影响。即,组织几何形状可以产生阻力最小的路径,该路径引导细胞运动。这些见解发表在《科学》杂志上,是基础研究的胜利,并可以在肿瘤学,神经科学和发育生物学等领域找到应用。

定向细胞迁移是正常和病理生物学过程的基本特征。分子,细胞和发育生物学系的杜根教授蒙特尔说:“没有定向的细胞迁移,胚胎就不会发育,伤口也不会愈合,免疫和神经系统也不会形成或起作用。” “然而,细胞迁移也导致炎症和癌症转移,因此数十年来,对潜在机制的了解引起了广泛的兴趣。”

科学家们很久以来就已经知道细胞会感应化学引诱剂。许多人认为,化学吸引梯度是细胞迁移到所需位置所必需的。然而,研究人员现在正在越来越多地关注物理环境如何对细胞选择其路径的方式做出贡献。然而,这提出了实际挑战,因为在人造环境中重建活组织的几何形状是一项艰巨的任务。

Montell的团队对果蝇的卵巢进行了实验,这是最早且研究最深入的细胞迁移模型之一,目的是弄清多种不同因素的作用。卵巢内有多个卵室,卵室的一端由15个护士细胞和一个卵母细胞或发育中的卵细胞组成。哺乳细胞支持卵的生长。

护士细胞和卵母细胞周围约有850个卵泡细胞。其中,在卵腔顶端的一组六到八个,称为边界细胞,脱离并在护士细胞之间迁移至卵母细胞,卵母细胞在卵母细胞的最终发育中起着至关重要的作用。

通常,该系统不仅为研究细胞运动提供了理想的模型,而且边界细胞簇的行为与转移性癌症非常相似。蒙特尔承认:“起初,这个系统看上去非常晦涩难懂,令人难以置信,”但事实证明,大自然母亲正在重用事物,这些细胞移动的机制非常相似,即使在分子细节,以了解癌细胞如何移动。”

边界单元的迁移有两个部分。它们显然从卵室的前部移动到后部。然而,到目前为止,尽管他们可以走大约40条不同的侧向路径,但他们仍然停留在居中位置而不是移到腔室外围,这是迄今为止尚未引起人们的赞赏的。

研究人员发现,化学吸引剂不能解释中央路径的选择,否则必须将边界细胞保持在其路径上。实际上,当研究人员敲除细胞检测化学信号的能力时,他们发现细胞仍然保留在蛋腔的中心,尽管它们不再完全到达卵母细胞的另一端。

卵室中充满了许多细胞,这带来了堆积问题,就像将球包装到板条箱中一样。数个世纪以来,数学家一直致力于解决此类问题,并发现在更多单元聚集在一起的区域中存在更多空间。研究小组通过将卵室浸入充满细胞间隙的荧光液中来证实这一点。

蒙特尔说:“边界单元似乎选择了中心,因为它是一个空间很小的地方。” “最令人惊讶的是,物理空间确实很小,比在其中移动的物体小得多。正是这种微小的空间才与众不同。”

共同首席作者戴伟(Wei Dai)是蒙特(Montell)实验室的前博士后研究员,他在显微镜下仔细研究了卵子腔,并艰苦地重建了3D模型中的细胞排列。这使该项目的物理学家(加州大学圣地亚哥分校的曹元生和伍特·简·拉珀尔以及以色列魏兹曼科学研究所的尼尔·戈夫)可以创建用于运行模拟的系统的数学模型。

然后,皮埃尔动画工作室(Pixar Animation Studios)的技术总监蒙特尔(Montell)的儿子将数学模型的结果叠加到了蛋腔的3-D娱乐上。结果支持以下假设:单元之间的额外空间会创建一条最佳路径。

为了确定地窖的几何形状确实是造成边界细胞路径的原因,该论文的另一位主要作者,Montell实验室的博士生郭小然(Xiaoran Guo)研究了具有31个护士细胞的变异卵室,而不是通常的15个。在更为拥挤的情况下,边界细胞仍然选择一条穿过细胞连接最多的区域的路径,而不是蛋室的物理中心。

蒙特尔说:“组织的几何形状创造了一条阻力最小的中央路径,它提供的方向信息与化学吸引剂提供的信息同样重要,”他补充说,在过去的15年中,化学信号一直被认为是唯一的指导信号。

她怀疑细胞行为有多种不同的因素。在旅行时,边界细胞通过扩展细胞膜的小突起来探索周围环境,这些小突起的大小与护士细胞之间的间隙大致相同。此外,护士细胞与它们接触的蛋白质一起被压缩在一起。通过穿越几个单元格相遇的间隙,边界单元格无需打破所有这些键就可以滑过。

研究结果表明,科学家显然需要考虑物理环境对细胞在狭窄空间中迁移的各种情况的影响。例如,大脑的发育或免疫细胞通过淋巴结和肿瘤的运动。

蒙特尔说:“将免疫细胞带入肿瘤可能是一个挑战,也许其中一部分就是这种组织几何学挑战。” “谁会想到我们真正需要做的也许是放松肿瘤以帮助免疫细胞进入。这些发现为我们思考细胞被吸引的方式以及它们如何移动的方式增加了一个新概念。 ”

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