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研究蛋白质进化的Hox范式

在一项新的研究中,Stowers医学研究所的研究人员已经发现了一些氨基酸序列的变异,这些变异对于在6亿年的进化过程中保持基因的祖先功能至关重要。

这项突破性发现在2020年11月12日在线发表在《基因与发展》(Genes and Development)上的文章中,提供了对驱动生物多样性的基因调控网络进化的重要见解,并表明关键蛋白质序列的微小差异可导致重要的进化变化。

Stowers研究人员Robb Krumlauf博士说:“人们普遍认为,基因复制和发散可以使基因承担新的功能,而必不可少的基因在进化过程中是保守的,并且保持不变。” “但是,蛋白质的变化(生命的基本组成部分)如何影响这一过程尚不清楚。”

Stowers研究所的Krumlauf实验室对果蝇中的唇部Hox基因和小鼠中的相关基因进行了跨物种功能分析,以探讨这一问题。

这项研究使用了包括CRISPR / CAS9在内的现代基因编辑技术,用小鼠中的三个相关基因HOXA1,B1和D1代替了果蝇中的唇部Hox基因。研究人员发现,用果蝇中的HOXA1代替唇功能可以恢复其原始功能,而B1和D1则不能,这表明A1保留了祖先的功能,而B1和D1却分开了。

“在6亿年的进化时间内,只有一个基因保留了祖先的活性,”克鲁姆夫实验室的高级研究员,该论文的第一作者Narendra Pratap Singh博士说。“其他基因已经进化并发挥了新的功能。这真是令人惊讶。”

研究人员指出了六个对A1祖先功能至关重要的氨基酸序列,这对于调节与其他蛋白质的相互作用非常重要。同样令人惊讶的是,该序列仅占蛋白质中总氨基酸的2%,这表明某些关键区域的微小差异可能会对蛋白质功能产生重大影响。

这项研究的作者Stowers研究人员Kausik Si博士说:“蛋白质序列上细微的,看似无害的差异会深刻影响进化过程。” “而且,在蛋白质功能的进化中,我们倾向于关注保守的蛋白质。这项研究表明,我们应该开始关注微小的差异,因为一些最有趣的生物学隐藏在微小的差异中。”

在小鼠中,HOXB1似乎已进化为在脊椎动物中具有新功能,从而可以实现无脊椎动物中未发现的面部表情和进食行为的更大多样性。小鼠和人类中B1的突变会影响面部形态,神经元发育和神经功能。在人类中,莫比乌斯综合症是一种导致缺乏面部表情的神经系统疾病,有时与B1突变有关。

该研究建立在Hox基因超过三十年的工作基础上,Hox基因是一个“总体规划者”基因家族,可控制发育中的胚胎从头到尾的布局。克鲁姆夫的开创性发现表明,Hox基因在小鼠和果蝇中基本相同,这有助于建立这样的观念,即存在通用的遗传工具套件,并且许多生物体的基因惊人地相似。该实验室对小鼠,雏鸡和斑马鱼以及最近的海七lamp鱼的比较研究继续提供有关不同物种如何使用同一遗传工具形成不同结构的重要信息。Hox转录因子因其从无脊椎动物扩展到哺乳动物而非常适合研究基因复制和发散。

这项工作为蛋白质活性进化的进一步研究铺平了道路,并为进一步研究保守的工具包基因在基因复制和分化后的作用铺平了道路。

克鲁姆夫说:“我认为我们已经准备好利用结构生物学,功能分析和基因组工程的新兴优势。” “我们真的可以问,'这个角色是否保留在其他无脊椎动物中?这个基因或蛋白质确实在做同样的事情,还是进化出了全新的功能?” 我认为由于基因编辑的力量,现在有一个新的分析时代是可行的。”

该研究的其他贡献者包括Bony De Kumar博士,Ariel Paulson,Mark E.Parrish博士,Ying Zhang博士,Laurence Florens博士和Joan Conaway博士。 D.这项工作是由Stowers医学研究所资助的。

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