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研究人员发现PARP酶将破碎的DNA聚集在一起

圣裘德儿童研究医院的科学家已经确定了PARP酶可修复双链DNA断裂的结构。研究结果表明,PARP2可以弥合缺口,将两个断裂的DNA末端连接在一起。

这项研究还提供了对PARP激活和催化循环基础的机制的见解,这些机制可能有助于了解对抑制PARP的抗癌药物的耐药性。该作品今天在《自然》杂志上作为高级在线出版物发表。

“我们希望PARP与DNA结合并修饰染色质,以募集其他DNA修复因子,”圣裘德结构生物学的相应作者Mario Halic博士说。“非常出乎意料的是,我们发现PARP酶本身将两个断裂的DNA末端连接在一起。”

DNA不断受到破坏和修复。这可能是自然发生的,也可能是由于暴露于DNA破坏剂(如用于治疗癌症的某些化学疗法)引起的。PARP是科学家已知的一种酶,涉及多个关键的细胞过程,包括DNA修复。但是,PARP抑制剂与DNA和染色质相互作用的确切方式尚不清楚。

研究人员使用低温电子显微镜来捕获与DNA结合的PARP酶的结构。他们的发现表明,该酶可以将断裂的DNA末端拉在一起。该研究对于理解对抑制PARP活性的药物的耐药性可能具有重要意义。

PARP抑制剂是一类用于治疗乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌的药物。这些药物通过阻止PARP酶修复已被化疗破坏的DNA而起作用。通过停止DNA修复,这些药物可以帮助促进癌细胞死亡。不幸的是,当前可用的PARP抑制剂具有抗性。

“我们现在对PARP酶在DNA修复中所起的复杂作用有了更好的了解,”圣裘德结构生物学的第一作者Silvija Bilokapic博士说。“我们确定的PARP活化和催化循环的机制有助于解释对PARP抑制剂的抗药性,并有助于开发更有效的癌症治疗方法。”

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