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癌症基因组中的突变热点可能不一定会推动癌症的增长

来自马萨诸塞州综合医院(MGH)癌症中心的研究人员进行的一项研究发现,与常见假设相反,特定肿瘤中经常出现特定基因突变的事实可能并不意味着该突变会推动癌症的发展和进展。

他们在“科学”杂志上发表的文章描述了在所谓的“发夹”结构中折叠回自身的DNA单链如何通过许多癌症中表达的基因编辑酶对突变高度敏感。但是这些突变“热点”中的许多都发生在与癌症完全无关的基因中,包括许多基因组的非编码区域。

“一个典型的癌症基因组将有五到十个驱动因素突变以及数千甚至数百万这些”乘客“突变,这些突变只是为了搭便车,”MGH癌症中心的迈克尔劳伦斯博士说,他是该杂志的共同高级作者。科学文章。“我们的想法是,如果在许多不同患者的癌症中发生完全相同的突变,它必须赋予癌细胞健康优势。虽然基于复发的方法来识别癌症驱动基因已经成功,但也有可能基因组中的某些位置很容易变异。“

虽然很多人都知道基因突变的模式如何受到小规模结构的影响 - 例如被称为三核苷酸的三个碱基的组 - 或者在细胞核中组织DNA的大规模“区室”,但知之甚少关于“中尺度”DNA结构的影响,可以在突变位点周围延伸30个碱基对。其他人先前对与APOBEC酶相关的乳腺癌突变热点的调查发现了DNA“回文” - 其中突变一侧的特定序列在另一侧反向重复 - 表明茎环发夹结构。

MGH团队对癌症基因组图谱和其他来源数据的分析侧重于这种中尺度结构对突变频率和复发的潜在影响。他们专门研究了与APOBEC蛋白家族相关的突变,其中包括许多其他功能,通过改变病毒基因组来帮助抵御进入细胞的病毒。已知许多类型的癌细胞激活APOBEC酶,并且与优先积累在基因组的特定区域中的其他癌症相关突变相反,APOBEC相关突变在整个基因组中均匀分布,经常发生在DNA发夹中。

他们的实验表明,APOBEC3A酶通常会突变位于发夹环末端的胞嘧啶碱基,将它们转化为尿嘧啶,即使是与癌症几乎没有关联的基因。相反,已知驱动基因中的复发APOBEC相关突变位于基因组中的普通位点,而不是特别容易使APOBEC3A突变的特殊发夹位点。这表明驱动突变虽然可能难以产生,但确实赋予癌细胞生存优势;这就是为什么他们经常在癌症患者中观察到的原因。

“几个APOBEC3A发夹热点已经被声称是驱动因素,完全基于它们的频率和没有功能证据,”MGH癌症中心的共同资深作者Lee Zou博士说。“我们的研究结果表明,这些只是'乘客热点' - 这个术语本来就被认为是矛盾的 - 并且研究人员的时间会更好地花在突变上,这些突变已被证明可以改变细胞的性质他们的恶性增殖。“

劳伦斯补充道,“癌症研究中存在许多重要问题,我们可以做的任何事情都可以避免调查人员追求虚假线索,这样可以节省时间和金钱。但区分驾驶员和乘客的挑战也是其他重要问题的核心:多少驱鼠是否需要制造癌症?正常细胞变成癌症的过程是什么?为什么有些癌症似乎没有驱动突变?我们的同事教授Gad Getz已经证明,必须有相当多的“黑暗物质”。解释这些驾驶员负面情况的基因组。拥有准确的驾驶员清单需要能够看到伪装成驾驶员的乘客突变,我们的结果表明可能存在更多的基因组暗物质!

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