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免疫细胞将致命的真菌从小鼠肺部运送到血液中

麦迪逊 -PLOS病原体今天(6月27日)的一份报告显示了吸入的真菌孢子如何从肺中排出并引发小鼠的致命感染。

这项研究解开了真菌学的神秘面纱:为什么某种真菌菌株的孢子致命,而同一种真菌的酵母形式是无害的?

威斯康星大学麦迪逊分校生物分子化学和医学微生物学和免疫学教授Christina Hull专注于隐球菌,这是最致命的吸入真菌。她说,简短的回答是肺巨噬细胞放弃了他们作为保镖的职位,并开始将孢子走私到血液中。

通常,巨噬细胞会咀嚼病原体并吐出它们的惰性碎片。但在隐球菌感染中,免疫细胞充当特洛伊木马,隐藏着致命的货物。

该研究显示小鼠肺中的巨噬细胞充满活的隐球菌孢子。“这些免疫细胞充当了侵入身体其他部位的载体,”第一作者Naomi Walsh说,“孢子藏在里面,免受其他类型的免疫攻击。”隐球菌主要影响由于例如癌症治疗或艾滋病而患有免疫损伤的人。这种真菌引起严重的脑部感染,导致全世界每年有数十万人死亡。

这种特殊的真菌可以采取孢子的形式,这是在有性生殖过程中产生的。孢子是耐用的颗粒,可以在发芽到酵母中完成生命周期之前存活多年。

真菌孢子在环境中也普遍存在,因此人类和其他哺乳动物通常会吸入它们,突出了肺部巨噬细胞和其他免疫细胞的保护需求。

真菌具有很大的遗传多样性。在一些菌株中,酵母和真菌孢子都会引起疾病。在其他人中,两者都是无害的。但是,赫尔想知道,当同一种菌株像吸入的孢子一样致命时,某种特定菌株的吸入酵母是否会引起疾病?

在PLOS Pathogens报告中,Hull的小组探讨了这种不一致性。这项新研究源于赫尔实验室十多年的研究成果,旨在寻找隐球菌护甲的裂缝。发射台是前研究生Michael Botts在2009年发明的一种使用离心机浓缩大量孢子的实用方法。这项工作使小鼠研究成为可能需要大量纯孢子的研究。

沃尔什说,在小鼠中,由“非毒性”酵母菌株产生的孢子导致100%的死亡率,包括脑,肾,肺,肝和脾的感染。“接触相同剂量酵母的小鼠只有肺部的真菌......而且它们一直看起来很健康。”

特洛伊木马不仅可以从肺中走私孢子:巨噬细胞为孢子提供了庇护,同时它们发芽成酵母,显示孢子是如何开始致命的感染。

赫尔说,这种免疫防御失败很重要。真菌感染难以治疗,因为真菌在进化树上比细菌更接近哺乳动物。因此,危害真菌的化合物往往会伤害人类。

赫尔说,破坏规则是新结果的规则。“首先,我们发现孢子会导致致命的疾病,即使它们与酵母遗传上完全相同,也不会引起疾病。这是不寻常的。然后我们发现,只有孢子被巨噬细胞吞噬,通常会杀死它们才会发生这种疾病。最后,一旦进入巨噬细胞的“保护”状态,孢子就会发芽,从肺部停下来,让老鼠生病。应该保护小鼠免受真菌病原体影响的免疫细胞实际上帮助真菌引起疾病“。

特洛伊木马战略以前曾见于炭疽病,一种细菌性疾病,免疫细胞以类似的方式移动孢子,但这是第一次被确定为吸入性真菌病原体。

通过揭示宿主防御转化为真菌犯罪的转变,赫尔的研究结果可能会导致如何保护因免疫缺陷而易患真菌的人。“通过了解孢子如何从肺部移动到其他组织,”Walsh说,“我们可以制定新的策略来预防孢子介导的真菌疾病,并学习如何更有效地治疗患者。”

Walsh补充道,盔甲中的另一个裂缝可能是孢子用于转化为酵母的萌发过程。“人类没有发芽过程,因此该过程成为对哺乳动物不应有毒的预防性药物的有吸引力的目标。”

赫尔报告说,现有药物或其他能够阻止孢子萌发的化合物的自动筛选已经产生了有希望的结果。

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