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分子剪刀稳定细胞的细胞骨架

位于瑞士Villigen的Paul Scherrer研究所PSI的研究人员首次阐明了改变细胞细胞骨架基本构建模块的人体细胞中重要酶的结构。这揭示了循环的缺失部分,其调节细胞支持元件的积聚或分解。

所研究的酶作为分子剪刀起作用,并且可以参与各种疾病的发展,例如癌症和神经系统疾病。它们的结构阐明提供了开发特异性抑制剂和可能的新疗法的方法。研究人员借助瑞士光源SLS获得了对酶结构的详细见解。他们现在已将这些结果发表在期刊上自然结构与分子生物学。

它们赋予人体细胞形状,在细胞分裂中起决定性作用,并有助于通过细胞运输物质:所谓的微管细丝。他们所执行的任务对生命至关重要,因为它们存在于所有植物,动物和人类的细胞中。微管长度可达数微米,大致是普通人发的厚度。

微管的管状结构由两个结构单元的规则排列组成,即所谓的微管蛋白(α-微管蛋白和β-微管蛋白)。在健康的细胞中,从这些构建块不断形成新的微管 - 并再次被破坏。该过程受许多机制调节,其中之一是所谓的微管蛋白 - 酪氨酸循环。氨基酸酪氨酸与α-微管蛋白连接或从其中切除。

长期以来已知酪氨酸与α-微管蛋白结合的酶。没有这些酶,神经细胞就无法在大脑中正常连接。从α-微管蛋白中去除酪氨酸的酶,即所谓的血管抑制素,直到2017年才被发现。

在工作中学习分子剪刀

从α-微管蛋白中切除氨基酸酪氨酸通常可以稳定微管。没有酪氨酸微管可以保持完整几个小时,而酪氨酸微管通常在几分钟后分解。

Paul Scherrer研究所PSI在Villigen的研究人员现在首次成功地阐明了两种血管抑制素的确切结构,并研究了这些酶如何从α-微管蛋白中去除氨基酸酪氨酸。

为此目的,血管抑制素在其分子结构中形成凹槽,其完全适合α-微管蛋白的带酪氨酸的末端。为了使这个活性中心与其目标结构完全吻合,酶还需要一种活化剂,即所谓的“小血管抑制素结合蛋白”。该蛋白质以前仅被称为血管抑制素的稳定剂,但不作为酶促反应的刺激物。酶活性中心的精确结构分析也显示抑制剂应该如何看起来以抑制血管抑制素。

研究人员用他们的工作取得的另一个令人惊讶的结果是:如果血管抑制素的活性受到抑制,那么神经细胞的发育及其连接就会发生紊乱,这种紊乱与没有对应物的情况相似,即附着氨基酸的酶酸酪氨酸转化为α-微管蛋白。PSI生物分子研究实验室负责人Michel Steinmetz说:“有和没有酪氨酸的微管之间的微妙平衡是神经元正常形成的关键”。“我们的研究结果阐明了微管蛋白 - 去酪氨酸化的结构基础,并阐明了该过程与神经元发育的相关性。”

新疗法的可能途径

由于微管参与了身体中许多其他重要过程,除了神经组织的正确发育,对其形成和结构的研究开辟了新的医学机会。例如,微管在肿瘤的生长和健康神经元的维持中起重要作用。Steinmetz说:“通过我们对与抑制剂复合的血管抑制素的结构阐明,我们现在可以开发出针对与特殊微管蛋白酪氨酸相关的疾病的新型药物,例如某些癌症或可能的脑部疾病”。

通过血管抑制素的结构阐明,有可能第一次详细描述完整的微管蛋白 - 酪氨酸循环。PSI的生物化学家,该研究的第一批作者之一Sung Ryul Choi说:“这为我们提供了全新的可能性,可以用治疗剂干预这个循环,并为它开发新的活性物质。”

为了阐明血管抑制素的结构,研究人员使用瑞士光源SLS。“我们能够在大约五个月内完成结构工作”,Choi说。“这是唯一可能的,因为在PSI,我们在一个地方拥有所有必要的专业知识和基础设施。”

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