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免疫疗法和HDAC抑制是抗癌的优点

免疫疗法彻底改变了许多癌症的治疗方法,教导身体自身的免疫细胞识别和攻击肿瘤细胞。领先的是被称为检查点抑制剂的药物。

它阻断了一种“白旗”,即肿瘤作为和平信号向T细胞传播,非常想杀死它们。真的,这面白旗是一种叫做PD-L1的蛋白质 - 很多肿瘤都在其中。当癌细胞表面的PD-L1在T细胞上看到其伴侣PD1时,这些T细胞被诱骗让癌细胞存活。为了抵消这种肮脏的伎俩,检查点抑制剂药物阻断PD-L1对肿瘤细胞(例如atezolizumab)或T细胞上的PD1(例如pembrolizumab)的功能,使T细胞能够开展癌症治疗。

不幸的是,检查点抑制剂不能一直起作用。由于大部分未知的原因,一些患者对检查点抑制剂治疗有反应,而其他患者则没有。发表在“癌症免疫学研究”杂志上的科罗拉多大学癌症中心研究提供了深刻见解并可能进入这一问题:在B细胞淋巴瘤的小鼠模型中,添加另一种称为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的药物,使癌症致敏。 -PD1疗法。

“我认为这种组合绝对值得尝试,”Wang Wang,医学博士,CU癌症中心研究员,CU医学院免疫学和微生物学系副教授说。

这种组合起作用的原因有点复杂。然而,这可能有助于解释为什么一些患者对抗PD1免疫疗法无效,以及为什么在实验室中看起来如此有前景的HDAC抑制剂在很大程度上不能成功治疗患者。

原因与另一组蛋白质有关,称为主要组织相容性复合物(MHC)。事实上,MHC描述了几类蛋白质 - 想象它们就像银盘一样,只有在这种情况下,MHC蛋白质不是供应食物,而是服用抗原。基本上,MHC蛋白从细胞内部抓取少许蛋白质,并将它们呈递在细胞表面,供我们的T细胞检查。当我们的T细胞识别出位于MHC盘片上的危险抗原时,它们攻击该细胞(你知道,除非T细胞因PD1 / PD-L1相互作用而失活)。

如果癌细胞没有MHC蛋白,那么免疫疗法是否阻断PD1 / PD-L1相互作用并不重要 - 没有MHC,癌细胞不会产生抗原,因此免疫系统不会发现危险。

“T细胞识别MHC背景下的抗原。没有MHC,就不能提供抗原。大约60%的弥漫性大B细胞淋巴瘤会下调MHC,”Wang说。

这是故事的一个方面:抗PD1免疫疗法可能不适用于下调MHC的癌症。另一方面:似乎被称为HDAC抑制剂的一类药物上调MHC。具体而言,该研究表明,实验性HDAC抑制剂OKI-179(由OnKure Therapeutics,Inc。提供,目前在CU癌症中心的1期临床试验中)就像一个开关:没有OKI-179,该组的B-模型细胞淋巴瘤抵抗抗PD1治疗;随着OKI-179加入抗PD1治疗,癌细胞被杀死。

“我们用这种HDAC抑制剂治疗了我们的B细胞淋巴瘤小鼠模型。单独使用抑制剂有一定作用,但当我们将它与抗PD1结合使用时效果更好。双重抑制 - HDAC和PD1 - 实现了更好的效果,“王说。

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