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化学家发现胰高血糖素原纤维的结构

患有1型糖尿病的患者必须经常注射胰岛素,胰岛素是一种帮助细胞从血液中吸收葡萄糖的激素。另一种叫做胰高血糖素的激素,具有相反的作用,如果由于严重的低血糖症而失去意识,就会给予糖尿病患者恢复活力。

给予患者的胰高血糖素的形式是粉末状的并且必须在注射之前立即溶解在液体中,因为如果作为液体储存,蛋白质倾向于形成团块,也称为淀粉样蛋白原纤维。麻省理工学院的一项新研究揭示了这些胰高血糖素原纤维的结构,并提出了改变氨基酸序列的可能策略,以使蛋白质不太可能变成团块。

“胰岛素在溶液中稳定数周,目标是用胰高血糖素达到相同的溶液稳定性,”麻省理工学院化学教授,该研究的高级作者之一梅红说。“多肽纤维化是制药行业多年来一直致力于解决的问题。”

利用核磁共振(NMR)光谱,研究人员发现胰高血糖素原纤维的结构不同于其结构已知的任何其他淀粉样蛋白原纤维。

苏永超是默克公司的副首席科学家,也是该研究的高级作者,该研究出现在“自然结构与分子生物学”杂志上。麻省理工学院的研究生Martin Gelenter是该论文的第一作者。

原纤维形成

当蛋白质折叠成允许它们聚集在一起的形状时,形成淀粉样蛋白原纤维。这些蛋白质通常与疾病有关。例如,淀粉样β蛋白形成与阿尔茨海默病相关的斑块,并且α突触核蛋白在帕金森病患者的神经元中形成路易体。

Hong先前曾研究过其他淀粉样蛋白肽的结构,包括与锌等金属结合的淀粉样蛋白肽。在默克对她的研究发表演讲之后,她与那里的科学家合作,找出了纤维化胰高血糖素的结构。

在人体内部,胰高血糖素以“α螺旋”的形式存在,与肝细胞上的受体紧密结合,引发一系列反应,将葡萄糖释放到血液中。然而,当胰高血糖素以高浓度溶解在溶液中时,它在数小时内开始转变成原纤维,这就是为什么它必须作为粉末储存并在注射之前与液体混合。

麻省理工学院的团队使用核磁共振,这是一种分析原子核磁性的技术,揭示含有这些核的分子的结构,以确定胰高血糖素原纤维的结构。他们发现,胰高血糖素原纤维由多层平板组成,称为β折叠层叠在一起。每张纸由多排相同的肽组成。然而,研究人员发现,与结构已知的任何其他淀粉样蛋白原纤维不同,这些肽彼此反向平行。也就是说,每条链在与其两侧的两条相反的方向上运行。

“目前已知的所有热力学稳定的淀粉样原纤维都是平行包装的β折叠片,”Hong说。“以前从未见过稳定的反平行β链淀粉样蛋白结构。”

此外,研究人员发现胰高血糖素β链没有无序区段。构成原纤维的数万条肽链中的每一条在反平行β折叠构象中保持紧密。这允许每种肽形成10纳米长的β链。

“这是一种非常稳定的链,是迄今为止在所有蛋白质中已知的最长的β链,”Hong说。

结构稳定

胰高血糖素原纤维如此稳定的一个主要原因是从构成胰高血糖素肽的氨基酸延伸的侧链与它们上方和下方的肽的侧链强烈相互作用,产生非常安全的连接点,也称为空间拉链,有助于保持整体结构。

虽然所有先前研究的淀粉样蛋白原纤维具有形成空间拉链的固定残基组,但在胰高血糖素原纤维中,来自一条链的偶数残基和来自相邻链的奇数残基交替形成两个β薄层之间的空间拉链界面。这种构象二元性是胰高血糖素原纤维结构的另一个新特征。

“我们可以从这种结构中看出为什么原纤维是如此稳定,以及为什么它很难阻止它形成,”Hong说。“为了阻止它,你真的必须改变氨基酸残基的身份。我现在正在与一位同事合作,想出修改序列的方法并打破那些稳定的相互作用,这样肽就不会自我 - 组装形成这种原纤维。“

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