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研究人员揭开了免疫抑制药物生物合成的神秘面纱

1893年发现的霉酚酸(MPA)是人类历史上第一种被分离和结晶的天然抗生素。今天,这种真菌代谢产物已发展成多种一线免疫抑制药物,用于控制器官移植过程中的免疫排斥反应,并治疗各种自身免疫性疾病。

然而,一个多世纪以来,这种古老而重要的分子的生物发生是一个未解之谜。

最近,中国科学院青岛生物能源与生物加工技术研究所(QIBEBT)的科学家通过充分阐明MPA的生物合成途径破解了这个有趣的黑盒子。该研究结果发表在国家科学学院院刊美利坚合众国(的PNAS)。

有趣的是,观察到所涉及的酶在不同的细胞器中被区室化,包括细胞质,内质网,高尔基体和过氧化物酶体。研究人员发现,MPA生物发生需要生物合成酶和β-氧化分解代谢机制之间非常独特的合作。

在该途径中,与乳胶清除酶有趣地同源的加氧酶MpaB'被鉴定为长期寻找的关键酶,其负责结构上类似于橡胶的法呢侧链的氧化裂解。

得到的羧酸中间体使其可被位于过氧化物酶体中的真菌β-氧化机器识别。以下连续的β-氧化链缩短过程由过氧化物酶体酰基辅酶A水解酶MpaH'优雅地门控,从而导致MPA的有效和特异性产生。

科学家得出结论,分隔生物合成可能是真菌和植物等高等生物中天然产物生物合成的一个非常重要的特征。

他们希望他们的工作能够促进对这种现象的更多研究,因为对真菌生物合成酶的亚细胞定位及其参与产物形成和中间贩运的知识非常有限。

研究人员还希望从这项研究中获得的见解将鼓励工业菌株的改进,这将降低这种流行的免疫抑制药物的成本以及基于MPA结构衍生化的新型药物开发。

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