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复杂的分子对话是建立热肿瘤的关键

路德维希癌症研究(Ludwig Cancer Research)研究破译了癌症和免疫细胞之间复杂的分子对话,这对于协调杀死癌细胞的T细胞成功侵入肿瘤至关重要。

我们显示两种关键趋化因子CCL5和CXCL9普遍涉及所有实体瘤的T细胞浸润。它们同时存在于肿瘤中是T细胞植入和T细胞发炎肿瘤(也称为“热肿瘤”)的关键要求。

趋化因子,介导各种免疫细胞进入肿瘤微环境的信号蛋白,帮助T细胞进入肿瘤并影响肿瘤免疫和治疗结果。但是,涉及哪些趋化因子以及它们如何相互作用以达到目的尚不清楚。

该研究发表在最新一期的“癌症细胞”杂志上,该研究确定了与癌症免疫治疗密切相关的生物标志物,可以对肿瘤进行更精确的临床分类。它还可以为癌症的新型细胞和其他免疫疗法的设计提供信息。“这些发现提高了我们对T细胞攻击肿瘤如何在T细胞炎症肿瘤中自然协调的理解,”该论文的第一作者Ludwig Lausanne的博士后研究员Denarda Dangaj说。

这项最新研究是由Coukos实验室2003年发现的,该研究发现卵巢癌患者的肿瘤被杀伤(或CD8 +)T细胞浸润 - 这会破坏感染和癌细胞 - 显示存活率提高。其他研究发现大多数实体肿瘤具有相似的相关性。

在目前的研究中,Coukos和他的团队确定了两种趋化因子CCL5和CXCL9,这些趋化因子与实体瘤的CD8 + T细胞浸润一致。他们表明CCL5由癌细胞表达,而CXCL9由其他(所谓的骨髓)免疫细胞产生,称为巨噬细胞和树突细胞也存在于肿瘤中。当癌细胞减少其CCL5的产生时,CXCL9表达也下降。这导致肿瘤中CD8 + T细胞的逐渐消耗。

癌细胞有很好的理由抑制CCL5:它吸引CD8 + T细胞。研究人员表明,当CCL5吸取的T细胞到达肿瘤并被癌症抗原激活时,它们会释放出一种称为干扰素γ(IFNγ)的信号蛋白。他们发现,这导致聚集在肿瘤中的巨噬细胞和树突细胞分泌CXCL9,通过循环T细胞显着促进肿瘤的浸润。他们发现,癌细胞中CCL5表达的丧失与抑制靶基因表达的DNA的化学修饰相关 - 一种称为表观遗传沉默的机制。研究人员提出,CCL5的表观遗传沉默是肿瘤逃避免疫攻击的一种适应性机制。

“CCL5是确定肿瘤是否会被T细胞发炎的关键趋化因子,”Coukos说。“然而,仅CCL5表达是不够的,CXCL9是T细胞募集的主要放大器。”

这些发现表明CCL5和CXCL9可能是免疫治疗的有用生物标志物。最值得注意的是,它们可以帮助识别肿瘤被活化T细胞浸润的患者,因此更容易对抗PD1抗体等免疫疗法敏感。

新发现的免疫逃避机制也可能被用于治疗。“知道CCL5沉默可被药物地西他滨逆转,这为将表观遗传疗法与PD1阻断相结合提供了强有力的理由,”Coukos说。

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