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从患者特异性干细胞生长的成人样人类心脏肌肉

人体心脏组织的生长与天然心肌相似,对于生物医学研究具有变革性,使研究人员能够在完全控制的条件下研究人体生理学和模拟心脏病。虽然今天科学家可以从我们任何人的小血样中采集的干细胞中培养出许多组织,包括心肌,但目前的生物工程组织未能显示成人心脏功能的一些最关键的标志。迄今为止,研究人员尚无法建立足够成熟的培养心肌,可用于医学研究。

哥伦比亚工程公司的研究人员开发了一种全新的方法,在生物反应器培养仅4周的时间内,从血液来源的人类诱导多能干细胞(iPSCs)中成长为实验室成人样人类心肌。他们基本上将开发时间(通常需要9个月)压缩到比其他任何团队都能实现的更快更完整的心脏成熟过渡期。他们的方法是通过使包封在水凝胶中的细胞经受日益强烈的物理调节,在自发性收缩开始后不久从早期iPSC衍生的心肌细胞形成人心脏组织。他们的研究结果发表在Nature上。

“许多正在进行的努力 - 包括来自我们实验室的努力 - 已经具有仿生性,试图概括在本土发展过程中出现的已知事件,”该研究的资深作者Gordana Vunjak-Novakovic说,他是哥伦比亚Mikati基金会教授,大学教授哥伦比亚大学Vagelos医师和外科医生学院的工程学和医学教授。“因为这些努力在成熟度方面受到限制,我们决定尝试一些全新的东西:探索加速发展的概念。哥伦比亚大学两个校区的整个团队花了很多创造性思维和聪明的工程来开发我们现在拥有的模型,这是一种高度成熟,特定于患者的心肌,可用于心脏发育,生理学,疾病的研究,

研究小组使用了早期心肌细胞,这种心肌细胞来自人体干细胞,血液样本是自发性的,但仍具有很大的发育可塑性。它们将这些心肌细胞和支持细胞包裹在纤维蛋白胶凝溶液中,以形成围绕两个弹性柱的初始组织构建体。他们在一个多室平台上培养组织 - 一个芯片装置上的器官,其中包含许多小尺寸人体心肌的生物复制品(长约6毫米)。在这个平台上,研究人员应用电子起搏迫使生物工程心肌抽搐并对抗负荷(通过拉动弹性支柱),这正是身体健康心肌中发生的情况。

除了环境控制以及分子和物理调节因子的应用之外,该平台还实现了许多功能特性的光学测量。该团队开发了测量频率,幅度,收缩力和钙信号传播的方法和软件,以及其他重要的组织特性和对药物的反应。

“我们这个领域的常见方法是起始心肌细胞越成熟越好,”该研究的主要作者Kacey Ronaldson-Bouchard说,他当时是研究生,现在是Vunjak-Novakovic干细胞和组织实验室的博士后科学家。工程。“然而,我们发现,仍具有发育可塑性的非常早期细胞对我们提供的外部信号反应更好,以促进成熟。”

这项研究的另一项重大进展是,研究人员采用了一种特殊的机电调节方式,而不是每天都在逐渐增加电诱导收缩的频率,而不是发育中的胎儿心脏中存在的温和的机械拉伸。这种制度迫使培养的肌肉发挥作用 - 每天比最后一天更难。目标是通过逐渐适应增加的负荷并使胎儿产后过渡来观察生物工程心脏是否会像天然心脏那样反应。

这项技术奏效了。研究人员看到了各个层面的全面变化,导致组织结构,新陈代谢和功能的快速和前所未有的成熟。在仅仅四周的培养中,组织显示出成体样基因表达谱,显着组织的超微结构,以及在成熟的人心肌中看到的许多功能特征。这些包括肌节的生理长度(细胞的收缩机制);线粒体的生理密度(细胞能量工厂);横管的存在(细胞膜的关键,以前未记录的特征,有助于细胞快速响应钙的变化并传递信号);并转向氧化代谢和功能性钙处理。

Vunjak-Novakovic的研究小组在本研究和其他近期研究中表明,他们可以利用成熟的人类心脏肌肉来概括一些心脏病的表型,如心脏病理性肥大或与钙通道相关的收缩性降低突变。他们正在将这些研究扩展到疾病模型的更广泛方面,以更好地了解用于治疗其他器官系统的药物引起的心脏病和心脏毒性的机制基础。他们的工作可以促进新治疗靶点的发现,并导致新的心脏保护或治疗方法。这项正在进行的研究是美国国立卫生研究院资助的“片上器官”项目的一部分,

“由此产生的工程组织与功能性人体组织的相似性确实是前所未有的,”NIBIB(国家生物医学成像和生物工程研究所)组织芯片项目主任Seila Selimovic说,该项目由国家卫生研究院资助这项研究。“在如此短的时间内培养成熟心脏组织的能力是使我们更接近拥有可靠的人体组织模型进行药物测试的重要一步。”工程组织模仿人类心脏的效果越好,他们就能越好地预测药物或环境因素对患者的实际心脏组织有影响。拥有可靠的人体组织模型将有助于使药物开发更快,更安全,更便宜。

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