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早期基因组灾难可导致非吸烟性肺癌

早在童年和青春期发生的基因组中的灾难性重排可导致晚年非吸烟者肺癌的发展。这一发现发表于Cell,有助于解释一些与非吸烟有关的肺癌如何发展。

首尔国立大学KAIST及其合作者的研究人员证实,非吸烟者的基因融合大多发生在儿童期或青春期的早期,有时甚至早于癌症确诊前三十年。该研究表明,含有致癌种子的这些突变肺细胞几十年来一直处于休眠状态,直到许多其他突变充分积累以进展为癌症。这是第一项揭示肺腺癌基因组结构变异的研究。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因,肺腺癌是其最常见的类型。大多数肺腺癌与慢性吸烟有关,但在非吸烟者中约有四分之一发展。确切地说,非吸烟者对这种癌症的发展情况尚不清楚。

研究人员利用全基因组测序技术分析了138名肺腺癌患者的基因组,包括吸烟者和非吸烟者。他们探索了诱导肿瘤转化的DNA损伤。

源自慢性吸烟的肺腺癌,在该研究中被称为特征性4高(S4-高)癌症,与吸烟无关的癌症(S4-低)相比显示出几个显着特征。

S4高组的人大多数年龄较大,男性并且在癌症相关基因KRAS中更频繁地突变。S4-高组中的癌症基因组通过简单的突变类别进行超突变,例如单个碱基的取代,插入或缺失,DNA的构建块。

但是这个故事在S4-low组中非常不同。通常,该组中的突变谱比S4高群更安静。然而,所有与癌症相关的基因融合,在两个原始分离的基因的合并中异常激活,仅在S4-低组中观察到。

基因融合基因组结构变化的模式表明,大约四分之三的基因融合病例来自单一细胞危机,导致大量基因组片段化,随后在正常肺上皮细胞中进行不精确修复。

最引人注目的是,导致肺腺癌发展的这些主要基因组重排很可能在癌症诊断前几十年被收购。研究人员使用基因组考古学技术来追踪灾难发生的时间。

研究人员七年前开始进行这项研究,当时他们首次在肺腺癌中发现了KIF5B-RET基因融合蛋白的表达。来自KAIST医学科学与工程研究生院的共同主要作者Young-Seok Ju教授说:“非常值得注意的是,肿瘤发生可以从生命早期的大量染色体开始。我们的研究立即提出了一个新问题:什么诱导我们正常肺上皮的突变灾难。“

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