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重新编程调节性T细胞的新策略可以改善癌症疗法

虽然利用免疫系统对抗癌症的能力的疗法已经在某些类型的肿瘤方面取得了显着进步,但它们在大多数癌症患者中仍然无效。马萨诸塞州综合医院(MGH)免疫学和炎症性疾病中心(CIID)的一项新研究描述了一种重新编程调节性T细胞的方法,该方法通常抑制炎症细胞的免疫反应,不仅允许而且还加强抗肿瘤免疫反应。他们的论文正在接受Nature的在线发布。

“许多患者的肿瘤对免疫疗法没有反应 - 例如免疫检查点阻滞 - 因为这些疗法缺乏预先存在的炎症,”MGH CIID的医学博士Thorsten Mempel表示, “自然”杂志的高级作者。“我们的研究表明,重编程的Treg细胞确切地提供了缺乏的炎症类型。事实上,我们在小鼠中发现,重新编程肿瘤浸润性Treg细胞以分泌炎性细胞因子使得先前无反应的肿瘤对PD-1阻断高度敏感。”

MGH研究的重点是CBM复合物 - 一种免疫细胞内的大蛋白质簇,有助于调节其活化,增殖和功能。最近的研究揭示了CBM复合物在淋巴细胞功能中的关键作用,并且因为已知三种关键蛋白CARMA1中的一种已经减少效应T细胞的功能,研究小组检查了CARMA1缺失对Treg细胞的影响。 。

他们的实验表明,靶向CBM复合物 - 通过删除Treg细胞中CARMA1基因的一个或两个拷贝,或者用抑制MALT1的药物治疗荷瘤小鼠,MALT1是该复合物的另一个成分 - 导致Treg细胞分泌免疫刺激细胞因子干扰素γ单独在肿瘤组织中。选择性调节肿瘤中Treg功能的能力可以避免由全身性Treg耗竭引起的自身免疫疾病的风险。

CBM靶向导致肿瘤组织的炎症和细胞毒性CD8T细胞和天然杀伤细胞的浸润增加。但它只降低了黑素瘤和结肠癌小鼠模型中肿瘤生长的速度,因为这些免疫细胞的活性仍然受到免疫检查点蛋白PD-1的限制。然而,用抗体阻断PD-1的活性导致消除由抗CBM治疗引起的肿瘤。

“Treg细胞优先'自动反应',意味着它们对我们自己的'自身'组织抗原起反应,”哈佛医学院医学副教授Mempel解释道。“通过重新编程肿瘤组织中的Treg细胞,我们创造了一种局部炎症性自身免疫反应,可以促使肿瘤进行免疫治疗。因此,我们现在可以将它们作为一种资产,利用它们对癌症的自身反应性,而不是试图摆脱Treg细胞。治疗。”

Mempel博士实验室研究员,该研究的主要作者Mauro Di Pilato博士补充说:“现在我们需要评估这种方法在人体中是否与在小鼠中一样有效,并了解肿瘤中Treg细胞的原因。环境,但不是在其他地方,通过靶向CBM复合体进行重新编程。重新编程Treg细胞以改善患者对免疫检查点封锁的反应的能力有可能增加可以帮助这种方法的患者数量。“

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