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基因组碰撞可以解释为什么许多肾脏移植失败

纽约,纽约(2019年5月15日) - 根据哥伦比亚大学Vagelos医师学院研究人员的一项新研究,基因组碰撞可以解释为什么许多肾脏移植失败,即使捐赠者和接受者被认为是完全匹配的和外科医生。这种基因组碰撞是肾脏供体和受体之间的遗传不相容性,导致受体对供体蛋白质发起免疫攻击。

今天在线发表在“新英格兰医学杂志”上的研究结果可以使捐赠者和患者之间更精确地匹配,并减少肾移植失败。同样的基因组碰撞也可能发生在心脏,肝脏和肺部移植中。

肾脏排斥的不同可能机制

成功的器官移植在很大程度上取决于确保供体和受体之间的遗传相容性。这是通过匹配供体和受体的人类白细胞抗原(HLA) - 细胞表面蛋白,帮助免疫系统确定哪些细胞是外来的 - 尽可能接近。但HLA不匹配只能解释大约三分之二的移植因免疫原因而失败。“这些失败的其余部分可能是由于不常见的抗原,或所谓的次要组织相容性抗原。然而,大多数这些抗原的身份以及它们如何导致排斥反应在很大程度上是未知的,”联合资深作者Krzysztof Kiryluk说。 ,医学博士,哥伦比亚大学Vagelos外科医生学院医学助理教授Herbert Irving。

研究人员假设,一个基因携带缺失部分的肾脏基因的人可能对来自基因携带全尺寸基因的供体的器官特别敏感。“然后接受者会接触到他们的免疫系统会感觉异常的蛋白质,”Kiryluk说。

为了验证他们的假设,他们筛选了705名移植到哥伦比亚大学欧文医学中心的肾脏受者,他们删除了50个肾脏基因,这些基因在供体中以全尺寸形式存在。然后在来自三个国际移植队列的另外2,004个供体 - 受体对中确认与排斥相关的缺失。

研究发现了什么

该研究发现,当供体肾脏至少有一个完整大小的相同基因时,肾脏受体在一个名为LIMS1的基因附近有两个拷贝的缺失具有显着更高的排斥风险。与没有这种不匹配的那些相比,在这种基因组碰撞的供体 - 受体对中,排斥的风险高出63%。Kiryluk博士说:“从正确的角度来看,由于HLA中单个等位基因错配导致的风险,LIMS1不匹配的风险大约是风险的三倍。”

肾移植受者有两个缺失的副本,他们的血液中有可检测到的抗LIMS1抗体水平 - 进一步证明这种基因组碰撞有助于排斥反应。

“这种删除发挥作用的确切机制尚不清楚,”Kiryluk说。“它可能会减少产生LIMS1蛋白的量,因为我们发现具有两个缺失拷贝的个体在其肾脏中具有较低水平的LIMS1基因转录物。当这些个体暴露于高水平的LIMS1蛋白时移植器官,他们的免疫系统更容易将LIMS1抗原识别为异物,导致排斥。“

移植的器官通常经历显着的低氧合期,这似乎使基因组碰撞复杂化。在产生LIMS1的细胞中,研究人员发现低氧水平会增加细胞表面LIMS1的产生,这可能会增加免疫攻击的风险。

一些人群中的1/7移植可能会受到影响

预计LIMS1不匹配将发生在欧洲和非洲血统人群中来自无关捐献者的大约12%至15%的移植中,但在东亚血统的人中非常罕见,因为这些人群中的缺失非常罕见。

“移植前遗传筛查可以避免LIMS1错配,”Kiryluk说。“但首先我们需要在更大规模的研究中验证我们的发现。”

该研究结果可能适用于其他类型的器官移植,因为LIMS1也在肺,心脏和肝脏中表达。同样,其他遗传不相容性也可能导致这些器官的排斥。

“这个项目说明了遗传分析如何通过实现更好的匹配来增强临床护理的能力,抗体检测可能是一种非侵入性方法,用于筛查现有移植患者的器官排斥反应,”共同资深作者Ali G. Gharavi博士,教授说。哥伦比亚大学Vagelos医学院外科医学院的医学博士。

Kiryluk说,LIMS1基因先前在早期搜索中未被发现,部分原因是先前研究的样本数量有限。“我们估计,传统的全基因组关联研究需要分析至少13,000名肾脏受者才能找到这种基因,”他补充道。“基因组碰撞方法提供了一种新方法,可以在较少数量的供体 - 受体对中发现其他错配。并且结合新的抗体检测方法,可能会推动该领域的未来发现。”

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