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分子靶标UNC45A对于癌症是必需的但不是正常的细胞增殖

乔治亚州奥古斯塔(2019年4月19日) - 鉴定一种在癌细胞生长中起关键作用的蛋白质是开发靶向癌症疗法的第一步。当这种蛋白质对于正常细胞的生长是不必要的时,它尤其有希望。他们发现UNC45A符合这些标准,由奥古斯塔大学佐治亚癌症中心的艾哈迈德查德利博士领导的研究人员对涉及抑制UNC45A的潜在新癌症治疗策略感到兴奋。

UNC45A长期以来被认为是一种分子伴侣,负责通过指导蛋白质折叠来帮助其他蛋白质达到其功能状态。然而,它在癌症中具有独特的作用,其在乳腺癌和卵巢癌患者组织中的过度表达与疾病的等级和阶段相关。在确认正常乳腺细胞增殖不需要UNC45A后,Chadli博士的研究小组表明,在乳腺癌的细胞和小鼠模型中,UNC45A是癌细胞增殖和肿瘤生长所必需的。

他们在生物化学杂志上发表了潜在的分子机制,首先证明当他们沉默UNC45A表达时,一种名为NEK7的酶也被下调了2倍。NEK7通过在细胞分裂过程中协调染色体的正确分离,在细胞增殖中发挥关键作用。沉默UNC45A或删除NEK7导致癌细胞增殖减少,并且向UNC45A沉默细胞添加NEK7恢复增殖能力。

研究人员观察了正常细胞系与癌细胞系以及正常与癌症人乳腺组织的关系,观察到细胞核内部(相对于外部)存在的UNC45A明显增多。他们进一步发现,在细胞核中,UNC45A与一种称为糖皮质激素受体的蛋白质相互作用,而这种蛋白质反过来促进NEK7的表达。

由于NEK7在细胞分裂中的关键作用,他们进一步探索了沉默的UNC45A对细胞复制的影响。重要的是,他们发现,导致NEK7下调的UNC45A沉默导致癌细胞经历所谓的有丝分裂灾难和死亡,这是最终治疗目标的例证。

这个结果被捕获在正常与UNC45A缺陷细胞的细胞分裂的一组戏剧性的实时视频中。在正常细胞(电影1)中,以绿色图示的核材料分裂形成两个独立的细胞,每个细胞被细胞膜包围,细胞膜呈现白色。在UNC45A缺陷细胞(电影2)中,核材料难以分裂,并且分裂为两个细胞失败。

“抑制UNC45A在抗实体瘤方面具有巨大潜力,因为它在增殖中的作用似乎不是正常细胞存活的必要条件,”查德利博士说。“除了正常功能之外,如何抑制其肿瘤作用是未来研究的主题,可以提高我们对这种分子机器的理解以及如何利用其潜在的临床应用。”

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