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努力工作的T细胞如何调整假信号

有史以来第一次,科学家们已经对个体免疫系统分子开启的过程进行了成像,以响应来自环境的信号,导致关键的发现,即激活过程涉及数百种蛋白质突然聚集在一起形成一个连锁网络通过一个称为相变的过程。

在最近发表在“科学”杂志上的一篇论文中描述的这项新工作,为我们理解免疫系统如何精细调整,以便在数百万其他分子的海洋中检测到一种病毒分子,使我们能够快速恢复,这一过程提供了巨大的飞跃。来自流感等病毒感染。通过了解这些特定蛋白质如何发挥作用,科学家们还可以更好地掌握为什么他们的活动有时会出错 - 可导致自身免疫性疾病的事件,如糖尿病或类风湿性关节炎 - 并可能提供有关如何指导癌症患者的独特见解自己的免疫系统来治愈癌症。

“这是在细胞决定过程中在活细胞内发生的事情 - 信号转导就是我们所说的 - 它就是细胞如何用化学反应思考”,研究负责人Jay Groves说道,他是一名教授化学家。能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的生物科学领域。“在整个生物学领域,蛋白质凝聚相变的想法最近引起了很多关注。世界各地的许多团体研究这些现象,但直到现在,没有人知道细胞如何或为何使用它们。

“我相信,我们的论文是第一个直接测试和确认相变如何调节信号传递的论文,”格罗夫斯说。“而且最大的发现是它是一种分子计时机制。细胞利用时间将真正的受体刺激与背景化学噪声区分开来。“

研究一种必需的细胞信使

该团队的启示是Groves实验室正在进行的关于T细胞信号传导和Ras蛋白的物理机制研究的一部分。在所有真核细胞中发现多种变异,Ras戴着许多帽子,包括作为细胞生长,分裂和死亡的调节剂。T细胞是检测外来和潜在有害分子的免疫系统细胞,它使用Ras作为入侵警报通道的开关,启动保护性反应。T细胞区分真实外部信号的能力 - 当外来分子与细胞表面上恰当命名的T细胞受体(TCR)结合时 - 无意中与附近蛋白质接触对于功能正常的免疫系统至关重要。如果T细胞意外地对我们自己的一种分子起反应,那么就会发生自身免疫性疾病。同时,

由于对人类健康的广泛影响,科学家们一直想知道细胞如何调节信号以实现这种平衡。过去的研究表明,T细胞的Ras蛋白不会直接与细胞受体相互作用。相反,受体将“开启”信号发送到内部中间蛋白,包括三个蛋白质的关键组,称为LAT,Grb2和SOS,最终将信号传递给Ras。在这项研究之前,科学家们知道这个分子三重奏可以在相变过程中联系在一起,但是没有人知道相变的作用。直到最近,才有可能弄明白,因为没有技术可以让科学家直接监测复杂细胞膜系统中各个分子的活动。

该研究小组通过发明一种基于支持的膜微阵列的方法消除了这一障碍,这种技术是该团队多年来一直在开发的技术,该技术使用由纳米制造结构制成的支架来固定细胞膜。

工作中的相变

在目前的研究中,科学家使用显微镜来观察支持的膜微阵列上的T细胞受体要求单个SOS分子激活的时刻。SOS没有立即响应,而是等待10到30秒才变成活跃状态。如果附近的LAT和Grb2分子经历了与SOS的相变,并凝聚成它们的组装状态,它们可以在膜上保持足够长的SOS以使SOS活化。没有相变,SOS分子中的长延迟会阻止它在离开受体之前激活。

“这就像蛋白质内含延迟一样,”格罗夫斯解释道。“它需要相变与持续信号相结合,然后它才会开启。”

虽然这项研究特异于T细胞信号传导,但Groves及其同事认为,类似的相变时序机制可能涉及多种其他细胞反应。现在他们已经建立了一种经过验证的实验技术来观察这些过程的分子活化,该团队希望能够解开更多关于细胞如何执行如此多复杂任务的长期谜团。

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