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为什么狼疮对女性有偏见

自身免疫性疾病狼疮可引起疲劳,面部皮疹和关节疼痛,对女性的攻击远比男性多。狼疮患者中有百分之八十五是女性,而他们的第二个X染色体似乎也应该受到指责。根据宾夕法尼亚大学研究人员的一项新研究,患有狼疮的女性并未完全“沉默”其免疫系统T细胞中的第二条X染色体,导致与该染色体相关的基因异常表达。

这项工作由兽医学院的Montserrat Anguera领导并发表在JCI Insight期刊上,是第一个将T细胞X染色体失活维持在狼疮中的中断。它还表明,T细胞无活性X染色体核结构的变化可能在狼疮可能出现的遗传失误中起作用 - 这是核组织第一次被认为是这种疾病的一个特征。

“在正常情况下,非活动的X应该被静音,我们所表明的是,在狼疮中,它不是,”Penn Vet的生物学家Anguera说。“它最终会影响基因表达。”

Anguera的实验室密切关注X染色体失活,一种平衡男性和女性之间基因表达的表观遗传过程和自身免疫性疾病之间的联系。在早期的研究中,研究小组发现,在女性中,由于Xist(一种X分子失活所必需的RNA分子)的模式发生变化,T细胞和B细胞都不能完全失活第二条X染色体。

在这项新工作中,Anguera及其同事希望更深入地研究T细胞中的这一过程,特别是在自身免疫性疾病的情况下,在这种情况下,狼疮。

他们首先追踪健康小鼠T细胞中X失活的过程。他们的观察显示,随着T细胞的发育,Xist暂时从无活性的X染色体扩散开来。但是当T细胞被激活时,就像遇到潜在病原体时那样,然后Xist RNA返回到该染色体。

为了了解自身免疫性疾病会发生什么,研究人员使用了一种小鼠模型,该模型以女性偏见的方式自发地发展狼疮,类似于人类疾病。这种菌株的所有雌性小鼠都会发病,而只有40%的雄性小鼠会发病。通过检查动物的T细胞,研究人员发现疾病早期阶段的患者在其Xist定位模式中与健康对照相似。但那些处于疾病后期的人有着截然不同的模式。

“我们发现的唯一差异发生在疾病晚期,”Anguera说。“这意味着异常的X灭活是疾病的结果;它不会诱发动物发病。“

有趣的是,当研究人员研究来自佩雷尔曼医学院和费城儿童医院的共同作者Edward M. Behrens提供的来自小儿狼疮患者的T细胞时,他们发现他们在小鼠中看到的Xist错误定位与狼疮一样,即使孩子们因疾病而得到缓解。

即使在体外刺激这些患者的细胞也不足以使Xist进入正常模式。“即使他们没有活跃的疾病,也有一些缺失可以防止RNA停留在无效的X染色体上,”Anguera说。

作为下一步,科学家们希望深入研究哪些基因可能会从狼疮患者的X染色体中改变。比较来自患有严重或轻度疾病的女性和男性狼疮患者以及健康对照的其他数据,他们发现仅在患有狼疮的女性中改变了一部分基因,但在健康女性或患有狼疮的雄性中没有。尽管来自无活性X染色体的大约四分之一的基因即使在健康个体中也能逃避失活,但研究小组发现,狼疮患者中一部分改变的基因属于X染色体上通常不会失活的区域。

在这一较小的基因组中,他们确定一些狼疮患者表达较低的基因参与控制核组织和结构。

“我们认为正在发生的是,在狼疮中,这种Xist RNA在整个地方扩散,这些染色体蛋白正在改变它们的表达,并且在非活动X区域内的核组织正在发生变化,”Anguera说。“这也可能有助于放松沉默的非活性X和我们所见到的基因表达的变化。”

目前还没有人将核结构的变化归因于狼疮或其他自身免疫性疾病,Anguera和她的团队希望进一步深入研究核DNA组织改变的原因和后果。“这使我们的研究和领域成为了解女性对狼疮疾病的偏见的全新方向,”她说。

在未来,研究人员计划使用单细胞测序技术来探测有关X失活的维持和破坏的问题。虽然这项研究是在早期进行的,但Anguera希望进一步的工作能够为治疗狼疮等自身免疫性疾病带来新的方法。

“我认为这很有希望,”她说。“如果你能让Xist RNA看起来应该如此,那么也许你可以修复异常的X连锁基因表达。”探索RNA结合蛋白的作用,它有助于将Xist系在X染色体上并保持原位,她说,这可能是一个值得进一步研究的富有成效的领域。

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