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肇事逃逸互动可能导致细胞死亡

两种蛋白质之间的“碰撞和运行”相互作用可能是细胞死亡的重要触发因素。细胞死亡研究人员揭示了关于蛋白质BAX如何被激活的新细节,这是凋亡细胞死亡的关键阶段。

研究人员调查了激活BAX蛋白的事件链,这是细胞凋亡的主要形式 - 细胞凋亡是细胞死亡的主要形式。针对该领域长期存在的问题,他们发现BAX通过与BAX上两个远处位点的所谓“BH3-only”蛋白的瞬时相互作用而被激活细胞死亡。由Michael Dengler博士和Jerry Adams教授领导的这项研究发表在Cell Reports杂志上。

概览蛋白质BAX的激活是细胞凋亡的关键步骤,细胞程序性死亡。我们的研究人员揭示了BAX与'BH3-only'蛋白质之前有争议的“肇事逃逸”相互作用,这种相互作用启动了BAX转化为细胞致死蛋白的转化。这一发现澄清了细胞凋亡研究中一个长期存在的问题,可以为触发或预防某些疾病中细胞死亡的新方法的发展提供支持。

触发细胞死亡

细胞凋亡是我们的身体去除受损或不需要的细胞的主要方式。许多不同的刺激通过启动激活BAX及其近亲BAK的细胞信号传导途径来触发细胞凋亡。激活的BAX和BAK在细胞的能量工厂即线粒体中形成孔洞。一旦线粒体受损,细胞就会被迫死亡。

亚当斯教授说,细胞凋亡研究中一个长期存在的问题是,一旦细胞死亡被触发,BAX是如何被触发转移到线粒体的。“一旦将BAX嵌入线粒体的表面膜上就会激活BAX的事件已经被充分表征 - 我们知道,死亡诱导BH3的蛋白质与BAX结合,改变其形状以破坏线粒体膜,”他说。

“有人暗示,只有BH3的蛋白质也是BAX从其在健康细胞胞质中的位置 - 细胞的液体内部 - 转移到线粒体的信号,但支持这种情况的实验数据是有争议的和弱的。”

两步激活

为了解BAX如何与BH3-only蛋白质相互作用,Dengler博士及其同事策略性地改变了BAX的不同区域,巧妙地改变了蛋白质的结构。他说,通过比较这些突变形式的BAX与正常,未突变的BAX的行为,他们可以确定BAX不同区域的功能。

“我们发现BAX的两个不同部分可以与仅BH3蛋白结合,”他说。“有趣的是,这些网站在BAX激活的不同阶段起作用。“一个站点促使BAX移动到线粒体膜。BHX-only蛋白与BAX上该位点的结合改变了BAX的结构,释放出将BAX锚定在线粒体上的“尾巴”。当BH3-only蛋白结合BAX上的另一个位点时,BAX变得能够破坏线粒体。“

BAX激活中的这两个不同步骤以前没有明确区分。“第一个早期激活步骤从来没有得到很好的表征,因为它似乎涉及BAX和BH3-only蛋白质之间短暂的”碰撞和运行“相互作用。我们认为这第一步可能是一种可以微调BAX激活的方式,“邓勒博士说。

该研究涉及与澳大利亚同步加速器和CSIRO协同结晶中心协助的研究所结构生物学和蛋白质组学研究人员的合作。“结构生物学和蛋白质组学是理解BAX如何被激活的关键技术,”邓勒博士说。图片来源:Walter和Eliza Hall医学研究所除了解释如何执行细胞死亡的关键细节之外,该研究可能在未来导致新的药物类别改变BAX功能。

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